Hasnyálmirigy-gyulladás SpringerLink
Összegzés
A Marseille-Róma osztályozás szerint a krónikus hasnyálmirigy-gyulladást jelenleg folyamatos gyulladásos betegségként definiálják, amely progresszív vagy tartós exokrin és/vagy endokrin károsodáshoz vezet. Morfológiailag a szerv szabálytalan szkleroterápiája van az exokrin szövet fokális, szegmentális vagy diffúz pusztulásával. Etiológiai tényezőket ebben a besorolásban nem vettek figyelembe. A Marseille-Róma osztályozásban az akut hasnyálmirigy-gyulladást „nem betegségként, hanem gyulladásos elváltozások spektrumaként” határozták meg, amelynek súlyossága az enyhe intersticiális ödémától a súlyos vérzéses-nekrotizáló gyulladásig változhat. A római konferencia résztvevőinek többsége abban is egyetértett, hogy a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás az akut hasnyálmirigy-gyulladás oka, de nem következménye, és hogy az akut hasnyálmirigy-gyulladás ritkán vezet krónikus gyulladáshoz. E koncepció szerint az akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás két különálló betegség-entitást jelent, amelyek ritkán konvergálnak.
22.1 Etiológia, klinikai kép és patogenezis
Az elmúlt években kapott genetikai eredmények alátámasztják azt az elképzelést, miszerint a proteázok és inhibitoraik egyensúlyhiánya elengedhetetlen a hasnyálmirigy-gyulladás patogeneziséhez. Az örökletes hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek kationos tripszinogén (PRSS1) mutációinak meghatározása döntően befolyásolta a betegség patofiziológiai megértését. A SPINK1, CTRC, CFTR és PRSS1 mutációk kimutatása olyan betegeknél, akiknek családi kórelőzményében nem volt hasnyálmirigy-gyulladás, arra utal, hogy az idiopátiás pancreatitis is genetikailag meghatározott. A genetikai tényezők mellett patogenetikailag relevánsak a szisztémás és metabolikus betegségek, a cisztás fibrózis, az anatómiai rendellenességek, az epekő, a trauma és a fertőzések.
meghatározás
A Marseille-Róma osztályozás szerint a krónikus hasnyálmirigy-gyulladást jelenleg folyamatos gyulladásos betegségként definiálják, ami progresszív vagy tartós exokrin és/vagy endokrin funkciókárosodáshoz vezet. Morfológiailag a szerv szabálytalan szkleroterápiája van az exokrin szövet fokális, szegmentális vagy diffúz pusztulásával. Etiológiai tényezőket ebben a besorolásban nem vettek figyelembe. A Marseille – Róma osztályozásban az akut hasnyálmirigy-gyulladást „nem betegségként, hanem gyulladásos elváltozások spektrumaként” határozták meg, súlyossága az enyhe intersticiális-ödémás és a súlyos vérzéses-nekrotizáló gyulladás között változott. A római konferencia résztvevőinek többsége abban is egyetértett, hogy a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás az akut hasnyálmirigy-gyulladás oka, de nem következménye, és hogy az akut hasnyálmirigy-gyulladás ritkán vezet krónikus gyulladáshoz. E koncepció szerint az akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás két különálló betegség-entitást jelent, amelyek ritkán konvergálnak.
A jelenlegi meghatározás azonban az örökletes hasnyálmirigy-gyulladás klinikai megjelenésével jár inkompatibilis, amelyet a hasnyálmirigy-gyulladás visszatérő rohamai jellemeznek gyermekkorban. Kezdetben a hasnyálmirigy funkcionális vagy morfológiai károsodásának jelei nincsenek. Az évek során azonban sok akut, visszatérő hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő beteg exokrin vagy endokrin károsodást, valamint járásváltozásokat és meszesedéseket okoz. Ennek megfelelően az akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladást a dinamikus betegségfolyamat különböző szakaszaként kell érteni. A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás különböző fogalmai a gyermekgyógyászati és a belgyógyászati szakirodalomban azt a tényt tükrözik, hogy a gyermekorvos a betegség korai stádiumával, a belső gasztroenterológus pedig gyakran a végstádiummal szembesül. Ugyanezen genetikai hibák megléte az akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás különböző formáiban azt a régi elképzelést is alátámasztja, hogy az akut és krónikus meszesedő hasnyálmirigy-gyulladás között minden köztes szakasz létezik, amint azt Comfort és munkatársai eredetileg feltételezték.
Járványtan
Nincsenek epidemiológiai adatok az akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás előfordulásáról és prevalenciájáról gyermekkorban. Az akut hasnyálmirigy-gyulladás előfordulási gyakorisága felnőttkorban az Egyesült Államokban és Európában 5–50, a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás előfordulása 3,5–10 új eset/100 000 lakos/év. Azonban az akut és a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás 70-80% -a felnőttkorban epe (epekő) vagy etil-toxikus. Bár ismert néhány más jól jellemezhető tényező, például anyagcserezavarok, anatómiai rendellenességek vagy trauma, a betegek körülbelül 10-30% -ának nincs okozó oka; a hasnyálmirigy-gyulladás ezen formája idiopátiás. A betegek körülbelül 5–10% -a örökletesnek minősül a pozitív családi anamnézis alapján.
Mivel a gyermekkori alkoholfogyasztás patogenetikailag nem jelentős, a rendelkezésre álló epidemiológiai adatok nem használhatók fel. Saját becsléseink szerint valószínű az úgynevezett idiopátiás forma aránya Németországban 20–40%, az örökletes forma 10–20%. A gyermekkorban további gyakori okok az anatómiai rendellenességek, trauma, szepszis vagy sokk, cisztás fibrózis és krónikus gyulladásos bélbetegség.
Patogenezis
Több mint egy évszázaddal ezelőtt Chiari feltételezte, hogy a hasnyálmirigy-gyulladás a szerv önemésztésének eredménye. A sejtmechanizmusok sokáig megmagyarázhatatlanok maradtak. Feltételezik, hogy a hasnyálmirigy parenchymában a túlzott tripszin aktivitás és más enzimek későbbi aktiválása felelős a gyulladásos folyamatért. A genetikai vizsgálatok alátámasztják az emésztőenzimek és inhibitoraik közötti intrapankreatikus egyensúlyhiány elméletét. Az emésztő enzim tripszin kulcsszerepet játszik a hasnyálmirigy proteáz rendszerében. A szerin proteáz tripszin képes aktiválni mind önmagát, mind a hasnyálmirigy összes többi proteolitikus proenzimjét. A hasnyálmirigy szintetizálja és szekretálja a tripszint inaktív tripszinogénként (zimogén). A tripszinogén csak akkor alakul ki tripszinné a belekben, ha az enteropeptidáz (enterokináz) enzim segítségével leválasztja az aktivációs peptidet. Kis mennyiségű tripszinogén autolízissel szintén aktív tripszinné alakul át a normál hasnyálmirigy-szövetben. Két mechanizmus védi a hasnyálmirigyet a túlzott tripszin aktivitástól és az önemésztéstől:
Egyrészt a tripszin komplexet képez az 1-es típusú Kazal-típusú szerin proteáz-gátlóval (SPINK1). A SPINK1, más néven hasnyálmirigy szekréciós tripszin inhibitor (PSTI), fontos intrapankreatikus tripszin inhibitor, amely gátolja a tripszint azáltal, hogy kovalens kötést képez a proteáz katalitikus szerinje és a SPINK1 reaktív központjában lévő lizin között.
Örökletes hasnyálmirigy-gyulladás modellje. AP aktivációs peptid; CFTR "cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség-szabályozó"; CTRC kimotripszinogén C; SPINK1 szerin proteáz inhibitor Kazal 1 típusú
etiológiája
Újabb megállapítások szerint az idiopátiás hasnyálmirigy-gyulladás jelentős százaléka gyermekkorban genetikai. Ezért az alábbiakban az idiopátiás és az örökletes formákat foglalják össze elsődleges hasnyálmirigy-gyulladásként annak érdekében, hogy megkülönböztessék őket az anyagcsere-hibák, káros anyagok, anatómiai rendellenességek vagy a szisztémás alapbetegségek okozta másodlagos formáktól.
Elsődleges hasnyálmirigy-gyulladás
Az örökletes hasnyálmirigy-gyulladás klasszikus formája autoszomális domináns öröklődést követ, és Comfort és Steinberg írták le először 1952-ben. Az örökletes hasnyálmirigy-gyulladás genetikai helyét nemrég találták meg a 7. kromoszóma hosszú karján (7q35). Kicsivel később mutációt találtak a kationos tripszinogénben (PRSS1), amelyet a betegség okaként azonosítottak. Öt vizsgált családban arginin-hisztidin cserét találtak a fehérje 122. pozíciójában (R122H). Azóta számos más mutációt írtak le a PRSS1 génben. Gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a tripszinogén mutációk kimutathatók azoknál a betegeknél is, akiknél a családban korábban nem volt hasnyálmirigy-gyulladás. Feltételezzük, hogy a tripszinogén mutációk fokozott önaktiválódáshoz, és egyes esetekben az aktív enzimek alacsonyabb lebomlásához vezetnek a hasnyálmirigy szövetében.
A legfrissebb adatok szerint a karboxipeptidáz A1 mutációi fokozódnak, különösen nagyon fiatal betegeknél (CPA1): A betegek több mint 10% -ánál hasnyálmirigy-gyulladás alakul ki 10 éves kora előtt olyan CPA1 mutációkkal, amelyek az enzim funkciójának elvesztéséhez vezetnek. Hogy miért hajlamosítanak a CPA1 mutációk a hasnyálmirigy-gyulladásra, még mindig nem világos.
Összefüggést írtak le a cisztás fibrózis génben ("cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség-szabályozó"; CFTR) és az idiopátiás krónikus hasnyálmirigy-gyulladás között. Számos tanulmány kimutatta, hogy a CFTR mutáció heterozigóta hordozóinak nagyobb a kockázata a betegség kialakulásának. A CFTR gén egy kloridcsatornát kódol. Lehetséges, hogy a hasnyálmirigy-lé megváltozott viszkozitása és/vagy a pH-változás a heterozigóta CFTR hordozókban bekövetkezett megszakadt iontranszport eredményeként elősegíti a tripszinogén automatikus aktiválódását és ezáltal a betegség kialakulását. Az azonban jelenleg nem ismert, hogy a heterozigóta hordozók túlnyomó többségén miért nem alakul ki hasnyálmirigy-gyulladás.
Kisebb vizsgálatok összefüggést írtak le az α1-antitripszin hiány és a citokeratin-8 (KRT8) mutációk, valamint a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás között, amelyet azonban a későbbi vizsgálatok nem erősítettek meg.
Az elmúlt évek genetikai vizsgálata jelentősen megváltoztatta az örökletes hasnyálmirigy-gyulladás megértését. Az örökletes hasnyálmirigy-gyulladást sokáig ritka betegségnek tekintették. Az úgynevezett idiopátiás pancreatitisben szenvedő betegeknél a PRRS1, SPINK1, CTRC és CFTR mutációk kimutatása azonban azt mutatja, hogy a krónikus pancreatitis örökletes esetei sokkal gyakoribbak, mint korábban feltételezték. Ugyanakkor ezek a megállapítások megkérdőjelezik az „örökletes” és az „idiopátiás” hasnyálmirigy-gyulladás közötti különbséget. A különböző gének különböző mutációi eltérő fenotípushoz és öröklődési mintához vezethetnek, és akár egy gén ugyanazon mutációja az egyes genetikai háttérektől és környezeti tényezőktől függően eltérő következményekkel járhat.
Az elsődleges krónikus hasnyálmirigy-gyulladás genetikailag heterogén betegség, amely a hibás génektől vagy a mögöttes mutációktól függően autoszomális domináns, autoszomális recesszív vagy komplex öröklődést követ.
A jövőben várhatóan más gének hibáit is azonosítják, mivel a PRSS1, SPINK1, CTRC, CPA1 és CFTR gének változásai csak a primer krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek körülbelül 60% -ánál fordulnak elő. A SPINK1 és CTRC mutációk társulása a trópusi meszesedő hasnyálmirigy-gyulladással és az alkoholos hasnyálmirigy-gyulladással tovább elhomályosítja az egyes hasnyálmirigy-gyulladás-altípusok közötti határokat. A következő évek valószínűleg azt mutatják, hogy nagyon összetett kölcsönhatások vannak a környezeti hatások és számos genetikai tényező között, az egyes altípusok közötti átmenetek zökkenőmentesek. Ezt a hipotézist alátámasztja a SPINK1 mutációk megfigyelése metabolikus rendellenességekben vagy anatómiai rendellenességekben szenvedő betegeknél.