HER2-pozitív metasztatikus emlőrák kezelése
A HER2-pozitív emlőrák agresszív, szerencsétlen prognózisú betegségből nagyon jól kezelhető betegséggé vált, és a túlélés jelentősen meghosszabbodott még áttétes megbetegedések esetén is.
A HER2 biológiájának jobb megértése egyre hatékonyabb célterápiák kifejlesztéséhez vezetett, és jelenleg az FDA (American Drug Agency) 4 molekulát hagyott jóvá metasztatikus emlőrákban (Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib és Trastuzumab Emtasine).
A beadás optimalizálása önmagában vagy kombinációban, valamint ezeknek a molekuláknak a szekvenálása fontos elem a HER-pozitív emlőrák kezelésében. Bár ennek a betegségnek a prognózisa jelentősen javult, a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák továbbra is gyógyíthatatlan betegség.
Az invazív emlőrák a nőknél leggyakrabban diagnosztizált rák. Az emlőrák több mint 20% -a HER2 pozitív, ez a helyzet történelmileg agresszívebb fenotípussal és rossz prognózissal társul. A Trastuzumab, egy immunglobulin G, a HER2 gén ellen irányuló monoklonális antitest azonosítása megváltoztatta ezt a paradigmát. Ezenkívül a HER2-pozitív metasztatikus rák kezelésében jóváhagyott új molekulák kezelhetővé változtatták a betegséget, és egyes esetekben jelentős túlélési javulással jártak.
A HER2 az anti-HER terápia hatékonyságának legerősebb prediktív biomarkere. Először is, a rákos sejtmembrán HER2 expressziójának állapotát immunhisztokémiai vizsgálattal kell meghatározni. Az eredményt általában 0 és 3 közötti pontszámmal számszerűsítik. Ha a 0 és 1 pontszám negatív, a 3 pedig pozitív, a 2 pontszám egyértelműnek tekinthető, és további kvantitatív vizsgálatokat igényel.
A trastuzumab és kemoterápia kombinációja növelte a válaszarányt, a progresszió nélküli túlélést és az általános túlélést a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy mind az emberi növekedési faktor 2, mind a 3 receptor blokkolásának szinergikus tumorellenes hatása lehet, ezért fejlesztettek ki egy új molekulát, egy monoklonális antitestet, amely mind a HER2, mind a HER3-pertuzumabot megcélozza. A trastuzumabbal és a kemoterápiával együtt jelentős előnyöket mutatott a progresszió nélküli túlélés és az általános túlélés szempontjából, ezért vált terápiás standardként a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban. Sajnos Romániában még nem kapható.
A Trastuzumab-Emtasin egy új molekula, amelyet a metasztatikus emlőrák kezelésében fejlesztettek ki. Az emtasin egy vegyszer származéka, amelyet az 1970-es években használtak, de amelynek szisztémás beadása rendkívül mérgezőnek bizonyult, ezért felhagytak vele. A Trastuzumab és Emtasine közötti ligandum kifejlesztése az utóbbi években kiemelkedő hatékonyságú termék azonosításához vezetett.
A megnövekedett intracelluláris behatolhatóság miatt az endocitózis folyamata révén a toxikus hatás maximalizálódott, és a szisztémás toxicitás korlátozott volt. A fő terápiás javallat továbbra is a második vonalbeli terápia marad, a betegség előrehaladása után a körülmények között kezelés első sor Trastuzumab és/vagy Pertuzumab. Bizonyos esetekben alternatívát jelenthet az 1. soros kezelésnél azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a kemoterápiát, vagy akiknek a betegsége a Trastuzumab adjuváns kezelés alatt gyorsan előrehaladt. Sajnos ez a termék még nem kapható Romániában.
Tekintettel a betegség progressziójára a Pertuzumab vagy Trastuzumab-Emtasine kezelés után, a kezelési lehetőségek továbbra is a Trastuzumab és egy másik, az első sorban alkalmazott citosztáttal, vagy egy tirozin kináz inhibitorral állnak, amely reverzibilisen kötődik és blokkolja a HER2 intracelluláris doménjét (Lapatinib). Ez volt a második jóváhagyott anti-HER2 szer a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák kezelésében. A Trastuzumab-Emtasine jóváhagyásáig a Lapatinib-kemoterápiás kombináció volt az ajánlott másodvonalú terápia. Ezen a ponton ez a kombináció marad a harmadik lehetőség.
Eddig minden terápiás rend kemoterápiát tartalmazott a terápiás sémában a túlélés növelése érdekében. Ezenfelül vannak arra utaló jelek, hogy csak monoklonális antitestek kombinációja, monoterápiában történő alkalmazásuk és egy monoklonális antitest társítása egy tirozin-kináz inhibitorral hasonló hatékonyságú, de korlátozottabb toxicitási profillal rendelkező terápiás lehetőség lehet.
A hatékony anti-HER2 terápiák kifejlesztésének vitathatatlan fejlődése ellenére ezek a termékek nem rendelkeznek gyógyító potenciállal az áttétes megbetegedésekben az anti-HER2 terápiákkal szembeni rezisztencia mechanizmusainak kialakulása miatt.
A HER2-pozitív emlőrákok 20-50% -ában PI3KNA (foszfoinozidid-3 kináz) mutációkról és a PTEN gén expressziójának elvesztéséről számoltak be. Ezek korrelálnak az anti-HER2 terápiára adott rossz reakcióval, és rossz prognózissal társulnak.
Optimista eredmények kapcsolódnak az m-TOR-gátlók, például az everolimus kemoterápiával kombinálva, és a Trastuzumab alkalmazásához a kezdeti Trastuzumab-kezelésben rezisztens betegeknél. Egy másik érdekes vegyület a PIK specifikus alfa-inhibitora alpelisib. A Trastuzumab Emtasine-nal történő kombináció az 1. fázisú klinikai vizsgálatokban jelentős válaszarányt mutatott ki. Végül, de nem utolsósorban a tirozin-kináz inhibitorok új generációi (például: Afatinib irreverzibilis HER, HER2 és HER4 komplex inhibitor vagy neratinib pan HER inhibitor) érdekes lehetőségek. többszörösen kezelt betegek esetén rezisztensek az anti-HER2 terápiákkal szemben.
A jelenlegi terápiás stratégiák a kemoterápiás komplexek nanorészecskék formájában történő csomagolását kísérlik meg anti-HER2 antitestekkel együtt. Az ígéretes előzetes eredményeket későbbi tanulmányokkal kell igazolni.
A kontrollpont immunológjai történelmileg bebizonyosodtak, hogy hatásosak metasztatikus malignus melanomában és metasztatikus tüdőrákban, ahol az első vonalbeli kezelésként engedélyezték őket. ígéretes eredmények és kiindulópontja más anti-HER2 monoklonális antitestet és PD1-gátlót kombináló klinikai vizsgálatoknak (programozott halál).
A nyilvánvaló fejlődés és a jobb túlélés ellenére, emlőrák kezelése A HER2-pozitív metasztázis továbbra is kihívást jelent. Ez pedig a terápiás rezisztencia viszonylag korai telepítésének köszönhető. Emiatt a HER2-pozitív emlőrák biológiájának további kutatása, valamint a tumor és az immunrendszer közötti kölcsönhatás kulcsfontosságú az új generációs terápiák számára egy olyan betegségben, amelyben az elmúlt évtizedben figyelemre méltó előrelépés történt.