Hexaklór-ciklohexán, β - hexaklór-ciklohexán MAK Értékdokumentáció német nyelven, 1983 - őrnagy

α-hexaklór-ciklohexán, β-hexaklór-ciklohexán [MAK Értékdokumentáció német nyelven, 1983] †

Absztrakt

Megjelent a sorozatban Veszélyes anyagok, 9. Szállítás, 1983. kiadás

A cikk a következő fejezeteket tartalmazza:

Általános hatásmód
Felszívódás, eloszlás, elimináció
anyagcsere
Mutagenitás és teratogenitás
Emberi tapasztalatok
Állatkísérletek
A MAK értékének igazolása

Az utolsó rögzítés dátuma:

Fizetés a műszaki HCH-ban:

1 mg/m 3 = 0,084 ml/m 3 (ppm)

1 ml/m 3 (ppm) = 11,9 mg/m 3

1 Mérgező hatások és hatásmód

Az α-Hexaklór-ciklohexán (α-HCH) gyenge stimulánsként akut hatást gyakorol a központi idegrendszerre (CNS) [1]. Patkányokban az akut mérgezés tartós, generalizált durva remegéshez vezet [2]. A β - HCH csökkenti a központi idegrendszeri aktivitást [3]. A β - HCH után a patkányok károsítják a motoros koordinációt (ataxia) és a bruttó izomerő csökkenését (adynamia). Nagy dózisban az α- vagy β - HCH-val mérgezett állatok több napig nem képesek enni és inni vizet. Az éhség és szomjúság, valamint a negatív ásványianyag-egyensúly hozzájárul a mérgezés halálos kimeneteléhez [2] .

β - HCH antagonizálja az elektrogén görcsöket [4]. A központi idegrendszeri stimulánsok görcsös potenciáljával kapcsolatban az α- és a β - HCH antagonista hatást fejt ki [5-7]. Ezek a HCH izomerek közvetlenül az agyi mechanizmusokon keresztül interferálnak [8, 9]. Ezenkívül felgyorsítják a görcsök metabolikus inaktiválódását azáltal, hogy a máj idegen anyagokat lebontó enzimrendszereit indukálják [10, 11]. Az α- és β - HCH 30 napos táplálása nem vezetett az EEG változásához patkányokban. A β - HCH-val kezelt állatokban azonban a motoros farokidegek vezetési sebessége lelassult [12]. .

Az α‐ és β - HCH miatt a máj megnagyobbodik. Egyetlen alkalmazással az α-izomer erősebb hatással bír [13], krónikus alkalmazással a β-izomer [14]. A máj megnagyobbodása mind a sejtek megnagyobbodása, mind a sejtek proliferációja révén következik be, a májsejtek hipertrófiája különösen a centrilobularisban, a hyperplasia előnyösen a periportalis és a midzonalis területen jelentkezik. A májban az α - HCH növeli a DNS szintézist, a DNS tartalmat és a mitotikus sebességet. A sejtek számának növekedése mellett a többmagú sejtek aránya is növekszik [15, 16]. A megnagyobbodott máj feloldódása után a megnövekedett DNS-tartalom, a megnövekedett többmagú sejtek aránya és a megnövekedett sejtek száma továbbra is fennáll [17] .

Az α - HCH után az RNS polimeráz aktivitása in vitro megnövekszik [18]. A HCH a sima endoplazmatikus retikulum növekedéséhez vezet [19], valamint a kevert funkcionális monooxigenázok (a fenobarbitál típusú induktor) és az aldehid-oxidáz aktivitásának növekedéséhez vezet [20]. A dihidroxi-fenil-alanin dekarboxilezését az a-HCH gyorsítja [21]. Az α- és β - HCH stimulálják az aminopirin demetilezését [13], a hexobarbitál oldallánc-oxidációját, a paraoxon hidrolízisét, a nikethamid N-dealkilezését és a fenacetin O-dealkilezését. A hexobarbital érzéstelenítés időtartama rövidül [22] .

Ha az előkezelés során túllépik a kritikus küszöbértéket (α - HCH esetében: 200 mg/kg), csökken az idegen anyagokat in vitro lebontó enzimek aktivitása. Úgy tűnik, hogy ez a csökkenés a mikroszóma készítményben megmaradó induktor kompetitív enzimgátlásának tudható be [23] .

A patkány γ - GT - pozitív májterületeiben, amelyeket dietil-nitrozamin egyszeri vagy ismételt beadásával állítottak elő, egyetlen α - HCH dózis nagyobb DNS-szintézishez vezetett, mint a γ - GT - negatív májterületeken [24, 25]. Azok a patkányok, amelyeket egyszer dietil-nitrozaminnal, majd ismételten α-HCH-val kezeltek, rövidebb túlélési időket mutattak ki, és nagyobb májdaganatok alakultak ki, mint azoknál a patkányoknál, amelyek csak dietil-nitrozamint kaptak [26]. .

2 felszívódás, eloszlás, elimináció

A HCH izomerek minden külső és belső felületen keresztül bejuthatnak a szervezetbe. A lipidtartalmú hordozóközegek használata javítja az abszorpciót. A patkányok a β - HCH egyetlen orális dózisának 80–95% -át szívják fel [27, 28]. Az α- és β - HCH főként a zsírszövetben és a lipidekben gazdag szervekben található [29-31] .

α - HCH felhalmozódik a központi idegrendszerben, és ott különösen erősen a fehér anyagban [7, 32, 33]. A β-izomer viszont csak rosszul tud behatolni a vér-agy gátba, így a központi idegrendszerben a koncentráció csak kétszer nagyobb, mint a vérben [7]. Ennek okai a szerves oldószerekben az α - HCH-hoz képest alacsonyabb oldhatóságban és a fehérjekötődés iránti erős tendenciában mutatkoznak [34, 35]. Az α‐ és β - HCH krónikus táplálása erős akkumulációhoz vezet. Patkányokban az α-HCH maximális koncentrációja a zsírszövetben 4–6 hét múlva, a β-HCHé pedig 12 hetes etetés után sem érhető el, ha az állatok étrendje 100 ppm ilyen izomert tartalmaz [29]. Mini sertéseknél a p-HCH szint a vérben és a zsírszövetben folyamatosan nőtt a 32. hétig, miután a takarmányban krónikusan 50 ppm β - HCH-ot adtak be [36]. .

36 Cl-jelölt α-HCH egyetlen intraperitoneális injekciója után a patkányok a radioaktivitás körülbelül 80% -át választották ki a vizelettel és 20% -át a széklettel 20 napon belül [30]. A 14 C-α-HCH intraperitoneális dózisának radioaktivitásának 65% -a ürült a vizelettel, 16% -a pedig a széklettel 4 héten belül [10, 37]. Egyetlen orális dózis után az agy maximális α- és β - HCH-koncentrációja körülbelül 24 óra múlva érhető el. Ezt követően az α-HCH szintje 6 napos felezési idővel csökken, a β-HCH felezési ideje 20 nap [7]. .

Hím patkányokban az α-HCH gyorsabban ürül ki a depózsírból, mint az agyból. A zsírszövetben az α - HCH koncentráció nőtt, felezési ideje 6,9 nap nőstényekben, 1,6 nap férfiaknál [33]. 500 µg β - HCH p.o. nem távolítja el teljesen az egér 40 napon belül [38]. A HCH-izomerek 12 hetes táplálása után a patkányok 3 héten belül eltávolították az α-HCH-t zsírszövetükből, míg a β-HCH 14 hét után is kimutatható volt [29] .

Amikor a patkányoknak 7 napig 1,5 ppm 14 C-β-HCH tartalmú étrendet adtak, ez idő alatt a radioaktivitás 30% -át ürítették ki a széklettel és 12,5% -ot a vizelettel. A β - HCH bevitel befejezését követő 4 héten belül az állatok a testben felhalmozódott radioaktivitás 47,4% -át választották ki (⅓ a vizelettel és ⅔ a széklettel). Az eliminációs kinetika két rekeszes modellnek felelt meg, a felezési idő 10 hét volt. A paraffin orális beadása felgyorsította az eliminációt [39]. A tejjel történő kiválasztás jelentősen hozzájárul a β - HCH eliminációjához emlősökben [40-42] .

3 anyagcsere

Intravénás alkalmazás után a 14 C-α-HCH 15% -a változatlan formában ürül a széklettel [27]. A vizeletben a konjugált metabolikus termékek dominálnak. A szabad és konjugált 2,4,6-triklór-fenol a fő metabolit, továbbá vannak 2,4,6-triklór-fenol, 2,3,4,5-tetraklór-fenol és klórtiofenolok is [10]. Az a-HCH 2,4,6-triklór-fenollá történő mikroszomális átalakulásához O2 és NADPH szükséges. A CO gátolja a reakciót. Hím patkányokban a máj mikroszómális monooxigenáza, amely az α - HCH hidroxilálásáért felelős, négyszer aktívabb, mint nőstény patkányokban [43]. In vitro pentaklór-ciklohexén, pentaklór-ciklohexanol és 2,4,5-triklór-fenol képződik [44]. A pentaklór-ciklohexénné történő monodehidroklórozást a citoszolból, mitokondriumból és mikroszómákból származó glutation S-transzferázok katalizálják. Glutation jelenlétében ezek az enzimek az 5‐ (diklerfenil) -glutation helyzetbeli izomerjeit képezik [11]. A glutationkonjugátumok képződése a glutationtartalom csökkenéséhez vezet a patkányokban in vivo [45] .

A következő séma mutatja a fő kiválasztási termékeket és/vagy azok prekurzorait [a 10., 11., 43., 44., 46., 47. szerint]:

A β-HCH intravénás beadása után az egerek 2,4,6-triklór-fenolt, 2,4,5-triklór-fenolt és 2,4-diklór-fenolt választottak ki a vizelettel. Patkányok 14 C-β-HCH-vel történő etetése után a vizeletből 2,4,6-triklór-fenolt, triklór-metoxi-benzolt, klór-fenolokat és tetraklór-ciklohexént izoláltunk. A székletben a 2,4,6-triklór-fenol szintén a fő metabolit volt [49] .

4 Mutagenitás és teratogenitás

Az α- és β - HCH nem növeli a revertánsok számát az Ames-tesztben Salmonella typhimurium TA 98 és TA 100 alkalmazásával [50]. Az a-HCH és a technikai HCH nem mutatott mutagén hatást a TA 1535, TA 1536, TA 1537 és TA 1538 törzseknél [51, 52]. A Bacillus subtilisban az α- és a β - HCH szintén nem mutagén [53]. A technikai HCH negatív eredményeket hozott a Bacillus subtilis-szal végzett ismételt vizsgálatban és az E. coli (WP2) lemezvizsgálatában [52]. Saccharomyces cerevisiae-ben az α - HCH nem mutatott mutagén hatást metabolikus aktivációval vagy anélkül [54] .

Nem befolyásolta a nőstény egerek termékenységét, amelyeket egy hónapig 50 ppm β - HCH tartalmú táplálékkal tápláltak, mielőtt kezeletlen hímekkel párosodtak volna, és a teljes terhességi időszak alatt. Ezen állatok utódainak születés előtti fejlődését szintén nem befolyásolták. A terhesség 6. és 7. napján további 50 és 100 mg/kg β - HCH dózisok a magzat fejlődésének enyhe késleltetéséhez vezettek, és egyes embriók méhen belül haltak meg [55]. .

5 emberi tapasztalat

Egy önkísérlet során 750 mg technikai HCH olajos oldatban tünetek nélkül tolerálható [49] .

A techn nem megfelelő használata után A lakásokban található HCH-t 79 emberben mérgezték meg, akik közül 5-öt szorosan figyeltek. A technikai HCH-t ismeretlen koncentrációjú por vagy hígítatlan oldatként használták a lakóterek padlóján és falain, a lepedőkön és a ruházaton, sőt az érintettek testén is. Feltételezzük, hogy rendkívül nagy dózisok szívódtak fel. A leírt tünetek a következők voltak: fáradtság, fejfájás, szédülés és izomfájdalom és gyengeség. Később bél kólika, hasmenés és szájgyulladás alakult ki. 6 ember meghalt. A túlélőknél agyi és kisagyi változásokat figyeltek meg. Az egyik esetben a látóideg ideggyulladása vakságot eredményezett. A bekövetkezett hatások nem rendelhetők hozzá a műszaki HCH-ban található egyes izomerekhez [57] .

A HCH termelésében alkalmazott emberek vizeletében α‐, γ - HCH, nyomok β‐ és δ - HCH, hexaklórbenzol, γ‐ és δ - pentaklórciklohexán, pentaklórbenzol, pentaklórfenol, 2,3,4,5‐ és 2, 3,4,6 - tetraklór-fenol, 1,2,3,4 - tetraklór-benzol, 2,4,6- és 2,4,5- és/vagy 2,3,6- és/vagy 2,3,5- Triklór-fenol és konjugátumok azonosított glükuronsavval [58-60] .

Amikor technikai HCH-t permeteztek a növényvédelemben, az alkalmazottak körében az α - HCH szérumkoncentrációja 0,01 ppm-ről 0,078 ppm-re emelkedett 16 héten belül, ha nem volt korábbi foglalkozási expozíció, és 0,016 ppm-ről 0,071 ppm-re, ha nem volt munkahelyi expozíció. Ebben az időszakban a β - HCH szérumkoncentrációja 0,058 ppm-ről 0,250 ppm-re emelkedett nem előzetesen kitett alanyokban, és 0,198 ppm-ről 0,303 ppm-re emelkedett előzetesen nem kitett alanyokban. Nincs információ arról a belélegzett levegő koncentrációról, amely ezen szérumszinthez vezetett [61] .

10–15 évvel a technikai HCH-val való utolsó foglalkozás után az USA-ban 38 ember szérumában a β - HCH koncentrációja 20–348 µg/l volt. Az orvosi vizsgálatok nem mutattak bizonyítékot a csontvelő károsodására vagy a szérum koleszterin és a szérum bilirubin változására. Enyhe, de a normál tartományon belül a vércukorszint és a húgysavszint eltéréseit a β - HCH szérumkoncentrációtól függően a májfunkció minimális károsodásának jeleiként értelmezték [62]. .