Hiperprolaktinémia és meddőség - fiziopatológiai megközelítés, gyógyszertudományok
Charlotte Sonigo, Jacques Young és Nadine Binart *
Inserm U693, Párizs-Sud Orvostudományi Kar, Párizs-Sud Egyetem, 63, rue Gabriel Péri, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Franciaország
Általánosan úgy gondolják, hogy a szoptatás megakadályozza az új terhesség kezdetét. Ez a jelenség másodlagos az agyalapi mirigy hormon, a prolaktin terhesség és szoptatás alatt történő intenzív termeléséhez képest. Bizonyos kóros helyzetekben, például a hipofízis prolaktin adenómáiban, a leggyakoribb helyzetben magas prolaktinszint vagy hiperprolaktinémia is megfigyelhető.
A hiperprolaktinémiát a prolaktin plazmakoncentrációjának növekedése határozza meg, amely meghaladja a normál populációban mért értékek felső határát, amelyek az alkalmazott módszerektől függően 15-25 ng/ml-re változnak. A prolaktin emelésének oka lehet a férfiaknál a libidó csökkenése, a meddőség vagy ritkábban a galactorrhea. A nőknél ez a galactorrhea, a ciklus rendellenességeinek vagy az anovulációval történő meddőség egyik fő oka. A meddőséghez vezető részleges gonadotrop hiány hiányának pontos molekuláris mechanizmusai mindeddig nem ismertek. Csoportunk nemrégiben végzett vizsgálata kimutatta, hogy a kisspeptin, a gonadotrop tengely új szereplője, a 2000-es évek óta ismert, a hiányzó láncszem a gonadotrop hiányhoz vezető úton a hiperprolaktinémiában. Ez a felfedezés nemcsak a meddőség patofiziológiájának jobb megértését teszi lehetővé hiperprolaktinémiában, hanem terápiás előrelépést is jelent, különösen azért, mert stratégiát kínál az ovuláció kiváltására rezisztens vagy intoleráns hiperprolaktinémiás betegeknél.
Hiperprolaktinémia és meddőség: a régi hipotézisek
Több mint 30 éve elfogadott, hogy ez a részleges gonadotrop hiány a GnRH szekréciójának károsodásából ered (gonadotropin felszabadító hormon), a gonadotrop tengelyt irányító fő hormon. Az 1980-as években elvégzett tanulmányok valóban azt mutatták, hogy a GnRH beadása férfiaknál és nőknél is helyreállította a herék vagy a petefészek normális működését tartósan hiperprolaktinémiás betegeknél [2]. Azóta számos hipotézist fogalmaztak meg a GnRH szekréció ezen változásának magyarázatára. Az általánosan elfogadott, de ellentmondásos elmélet szerint a gonadotrop deficit hiányos a dopaminerg tónus növekedése szempontjából, amely gátolná a GnRH szekréciójának pulzálhatóságát, de kevés munka támasztja alá ezt a hipotézist. Más korai munka szerint a felesleges prolaktin közvetlenül hat a GnRH neuronokra [3]; ez utóbbi azonban alig vagy egyáltalán nem expresszál prolaktinreceptort [4]. Úgy tűnik tehát, hogy van egy köztes útvonal, amely más idegrendszereket érint.
Kisspeptinek és receptoraik: új alapvető szereplők a gonadotrop tengelyben
A 2003 előtt érvényesülõ klasszikus reprezentáció szerint a gonadotrop tengely a hipotalamusz neuronjaiból áll, amelyek pulzálva szekretálják a GnRH-t; ezek stimulálják az agyalapi mirigy gonadotrop sejtjeit, amelyeknek az LH gonadotropinok (luteinizáló hormon) és az FSH (follikulus stimuláló hormon) indukálódik. Ezek a gonadotropinok stimulálják a petefészek nemi szteroidjainak termelését: ösztradiol és progeszteron nőknél. A gonadotrop tengely ezen három szintjét egy komplex szabályozás köti össze, amely kettős visszacsatolást tartalmaz, pozitív és negatív.
Kisspeptinek, a hiponprolaktinémia gonadotrop hiányának hiányzó kapcsolata
Nemrégiben publikált tanulmányunk igazolta ezt a hipotézist [1]. Kidolgoztunk egy hiperprolaktinémiás egérmodellt, amely mikropumpákat használ, amelyek négy héten keresztül folyamatosan szállítják a prolaktint. Ezeknek az egereknek gyorsan kialakulnak a ciklikusság változásai, szabálytalan vagy akár nem is létező ciklusokkal, ezáltal reprodukálva az emberi patológiát. Az anovulációt a petefészkek szövettani elemzése igazolta, amely a corpora lutea hiányát, az ovuláció szokásos jeleit állapította meg. A kisspeptin érintettségének hipotézisének igazolása érdekében rendszeres intraperitoneális kisspeptin vagy placebo injekciókat adtak ezeknek a hiperprolaktinémiás egereknek. Nagyon érdekes módon a kisspeptint kapó egereknél a rendszeres ciklusok helyreállítását figyelték meg; normális számú sárgatest jelenléte kísérte a petefészkekben. Ezzel szemben nem észleltünk javulást a placebóval kezelt egereknél. Ezért úgy tűnt, hogy a kisspeptin helyreállítja a normális ciklikusságot és az ovulációt a hiperprolaktinémiás egerekben.