Incretinek, inzulin szekréció és cukorbetegség orvostudomány

inzulin

  • Lap teteje
  • összefoglaló
  • Hasnyálmirigy-akciók .
  • Extrapankreatikus akciók .
  • Nullizigóta egerek .
  • GLP-1 és .
  • Következtetések
  • Hivatkozások
  • Ábrák listája

Incretinek, inzulin szekréció és cukorbetegség

Glükó-inkretin hormonok inzulin szekrécióban és cukorbetegségben

Élettani Intézet, 27, rue du Bugnon, 1005 Lausanne, Svájc

A tápanyagok bevitele komplex hormonális reakciót vált ki, amelynek célja a máj, az izom és a zsírszövet glükóz-hasznosításának stimulálása a vércukorszint-emelkedés minimalizálása érdekében. A hasnyálmirigy β sejtjeinek inzulin szekréciója ebben a válaszban nagy szerepet játszik. Bár a β-sejtek szekréciós válaszát főként a vércukorszint szabályozza, az étel bevitelére választott bélhormonok fontos szerepet játszanak a glükóz által stimulált inzulinszekréció erősítésében. Ezek a glüko-inkretin hormonok a GLP-1 (glukagonszerű peptid- 1) és a GIP (glükó-függő inzulininotróp polipeptid). Hatásuk a hasnyálmirigy β sejtjein attól függ, hogy specifikus G-csatolt receptorokhoz kötődnek-e, amelyek az adenilil-cikláz útvonal aktiválásához kapcsolódnak. Az inzulin szekrécióra gyakorolt ​​hatása mellett mindkét hormon transzkripciós és transzlációs szinten is stimulálja az inzulintermelést, és pozitívan szabályozza a β sejtek tömegét. Mivel a GLP-1 glükózfüggő inzulininotróp hatása megmarad a 2-es típusú cukorbetegeknél, ezt a peptidet most új terápiás gyógyszerként fejlesztették ki ennek a betegségnek.

A GIP (glükózfüggő inzulininotróp polipeptid) egy 42 aminosav-peptid, amelyet K-sejtek termelnek a duodenumban. Szekrécióját glükóz és zsírsavak stimulálják. GLP-1 (glükagonszerű peptid- 1) a jejunum és az ileum L sejtjeiben termelődik a preproglucagon molekula differenciál proteolitikus hasítási mechanizmusa révén (1.ábra) [1]. A GLP-1 szekrécióját főként a glükóz stimulálja, köszönhetően az L-sejtek közvetlen felismerési mechanizmusának, de valószínűleg az enterális idegrendszert érintő közvetett mechanizmusnak is. Ez megmagyarázhatja a GIP és a GLP-1 szekréciójának egyidejűségét az étkezés után, míg az ezeket termelő sejtek a bél proximális és disztális régióiban találhatók.

A GLP-1 képződésének mechanizmusa (glükagonszerű peptid-1). A pre-glükagon molekula a bél L sejtjeiben és az endokrin hasnyálmirigy α sejtjeiben expresszálódik. A differenciál proteolitikus hasítási mechanizmusok mindkét sejttípusban eltérő biológiai aktivitású peptidek előállításához vezetnek. A bélsejtekben a pro-glükagon hasad, hogy glicentint és oxyntomodulint állítson elő, amelyek fiziológiai szerepét a normálisan megfigyelt keringő koncentrációknál még nem sikerült meghatározni. A GLP-1, amely lehet amidált formában (úgynevezett GLP-1 (7-37) vagy GLP-1 (7-36) amid), és a GLP-2 a két fő biológiailag aktív peptid. A hasnyálmirigy a-sejtjeiben a GLP-1 és a GLP-2 nem termelődik, vagy csak viszonylag nagyon kis mennyiségben, így a glükagon a legelterjedtebb aktív biológiai peptid. GRPP: glicentinnel rokon polipeptid; MPF: fő proglukagon eredetű peptid; IP2: beavatkozó peptid 2; GLP-1 és -2: glükagonszerű peptid-1 és -2.

A GIP és a GLP-1 hasnyálmirigy-akciói

A hasnyálmirigy β sejtjeiben a GIP és a GLP-1 specifikus heptahelikus receptorokhoz kötődik, amelyek az adenilát-ciláz aktivációjával és a ciklikus AMP termelésével párosulnak [2, 3]. E hormonok inzulininotróp hatása csak normoglikémiával megegyező vagy annál nagyobb glükózkoncentrációk jelenlétében figyelhető meg [4]. A glüko-inkretinek tehát a glükózhatás erősítői, és e tápanyag hiányában nincsenek hatással az inzulinszekrécióra. Azok a molekuláris mechanizmusok, amelyek révén az intracelluláris cAMP növekedése stimulálja a glükóz jelátviteli utat, még nem teljesen ismertek. Úgy tűnik azonban, hogy ez a stimuláció a protein kináz A aktivációjától függ (a cAMP-tól függ). A protein-kináz A-tól független utat is leírtak [5]: ez a cAMP és az AMPc-GEF (vagy Epac2) fehérje kölcsönhatásától függ, amely komplexet (AMPc-GEF-Rim1) képez, amely képes stimulálni a egy kis G fehérje (Rab3), amely részt vesz az inzulin szemcsék exocitózisában.

(→) m/s 1996, 3. szám, 386. és 392. o

A GLP-1 extrapankreatikus hatásai

A GLP-1 új terápiás megközelítések iránti érdeklődésének felmérése érdekében meg kell érteni integrált szerepét a szervezet szintjén is. Így a GLP-1 fontos hatással van a szénhidrát és az energia homeosztázisának fenntartásában szerepet játszó egyéb élettani funkciókra is. A GLP-1 egyik első elismert extrapankreatikus hatása a gyomorürülés lassításának képessége [11]. Ez a hatás a vagus ideg integritásától függ, jelezve, hogy a GLP-1 valószínűleg az autonóm idegrendszer általi felismerés révén hat [12]. A lassú gyomorürülés következménye a glükóz felszívódásának csökkenése a bélhámból, ezért csökken az étkezés utáni vércukorszint ingadozása.

A GLP-1 a csökkent táplálékfelvételre is hatással lehet, amint azt a patkányokban a GLP-1 intracerebroventrikuláris beadása során megfigyelték [13] (→). Az exendin-4 szisztémás napi adagolása patkányokban több héten keresztül csökkent táplálékfelvételt és testsúlyt is eredményez [14]. Ezek a hatások valószínűleg másodlagosak a csökkent gyomorürülés miatt, míg a GLP-1 intracerebroventrikuláris injekciói által kiváltottak az ételbevitelt szabályozó idegi áramkörök aktivitásának változásai. Annak lehetőségét, hogy a GLP-1 módosíthatja ezen idegi áramkörök aktivitását, támasztja alá a hipotalamuszban lévő GLP-1 receptorok és az agytörzsben lévő GLP-1 termelő idegsejtek (magányos kötegmag és területi postrema), amely axonokat vetít a hipotalamuszba [15].

(→) m/s 1997, 2. szám, 278. o

A GLP-1 fontos szerepet játszik a hepatoportális glükodetektor működésében is. Ez a glükodetektor reagál a portális véna és a perifériás vér közötti glükózgradiens jelenlétére [16], amint azt az étkezés során megfigyeltük. Aktiválja a glükóz májban történő tárolását, bizonyos izmok és a barna zsírszövet glükózhasználatát, elnyomja a hipoglikémia által kiváltott glukagon szekrécióját és az étkezés bevételének abbahagyását. A közelmúltban végzett munkánk során kimutattuk, hogy ennek a detektornak a képessége, hogy glükózzal aktiválja és stimulálja a glükóz clearance-ét a perifériás szövetekből, függ egy funkcionális GLP-1 receptor jelenlététől [17].