Koleszterin anyagcsere és β-sejtfunkciós gyógyszertudományok
Cédric Langhi és Bertrand Cariou *
Inserm, U915, Nantes F-44000, Franciaország
Nantesi Egyetem, Orvostudományi Kar, Thorax Intézet, Nantes F-44000, Franciaország
Nantesi Egyetemi Kórház, Endokrinológiai Klinika, Thorax Intézet, Nantes F-44000, Franciaország
A 2-es típusú cukorbetegség gyakran társul kevert diszlipidémiával, valamint lipotoxicitással, amelyet több sejttípusban megnövekedett triglicerid-tartalom jellemez. A β-hasnyálmirigy sejt szintjén ez a lipotoxicitás az inzulin szekréciójának hiányához és az apoptózishoz vezet. Újabban új adatok összefüggésre utalnak a koleszterin anyagcsere és a β sejtek funkciója között. Így a koleszterin felhalmozódása a hasnyálmirigy-szigeteken rontja az inzulin szekrécióját. Molekulárisan az ABCA1 transzporter (ATP-kötő kazetta transzporter, 1. tag) és az LDL-receptor (alacsony sűrűségű lipoproteinek) a szigetek koleszterin metabolizmusának fő közvetítői. Az intracelluláris koleszterin úgy tűnik, hogy a glükózra reagálva szabályozza mind a membrán mikrodomének szerveződését, mind az inzulin szekrécióját. Végül a lipoproteinek különféle osztályai specifikusan befolyásolják a β-hasnyálmirigy-sejtek apoptózisát és szaporodását (a HDL védelme és az LDL káros hatása).
A 2-es típusú cukorbetegség (T2D) gyakran előfordul a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben megnövekedett triglicerid-tartalmú plazma lipoproteinek szabályozásának összefüggésében, ami lipotoxicitáshoz és azt követő sejthalálhoz vezet. Újabban a felhalmozódó adatok arra utalnak, hogy a koleszterin homeosztázis a béta sejtek működésének fő szabályozója. A sejten belüli koleszterinfelhalmozódás szigetek diszfunkciójához és az inzulinszekréció károsodásához vezet. Az esszenciális koleszterin-modulátorok, mint például az ATP-kötő kazetta transzporter A1 vagy az LDL receptorok szerepe megjelent az inzulin szekréciójának szabályozásában a béta sejtekben. Az intracelluláris koleszterin hatással van mind a béta-sejt membrán szerveződésére a mikrotartományokban, mind a glükóz által kiváltott inzulin szekréció dinamikus szabályozására. Bizonyítékok is vannak arra utalva, hogy a különböző lipoprotein-osztályok eltérő hatással vannak a béta-sejtek apoptózisára és proliferációjára. Itt áttekintjük a koleszterin metabolizmusának a szigetek működésére gyakorolt hatását és annak lehetséges kapcsolatát a T2D-vel
Intracelluláris koleszterin: új szereplő az inzulin szekrécióban
Számos kísérleti megközelítés tette lehetővé az intracelluláris koleszterin variációinak hatását az inzulin szekréciójára.
Az intracelluláris koleszterinszintézis szerepe
SREBP2 (a szterin-válasz elem kötő fehérje-2) egy transzkripciós faktor, amely szabályozza az intracelluláris koleszterinszintet. Az intracelluláris koleszterinszint csökkenésére reagálva az SREBP2 serkenti a koleszterin endogén szintézisét, valamint az LDL felvételét (alacsony sűrűségű lipoproteinek) az LDL-receptor (LDLR) expressziójának növelésével. Az egerekben kifejezetten a β-sejtben megcélzott SREBP2 túlzott expressziója (Tg-β-SREBP2) a koleszterin-koncentráció növekedését okozza a Langerhans-szigeteken [5]. A Tg-β-SREBP2 egerek cukorbetegekké válnak, és inzulinszekréciójuk csökken. A szigetek száma és mérete csökken a Tg-β-SREBP2 egerekben, mint a vad egerekben, csakúgy, mint a β sejtek inzulin tartalma. Ezek a fenotípusos változások igazolják a β-sejtek differenciálódásának zavarait, amelyeket az SREBP2 túlzott expressziója okoz. A szerzők megjegyzik a PDX-1 transzkripciós faktorok expressziójának csökkenését (hasnyálmirigy-nyombél homeobox-1) és a BETA2 (béta-sejtes E-box transzaktivátor 2), mind a β sejt fejlődése, mind a túlélése szempontjából fontos.
Hasonlóképpen, egy másik tanulmány egyértelműen azt mutatja, hogy a koleszterin felhalmozódása a β sejtekben csökkenti az inzulin szekrécióját [6]. Az apo-E-re érvénytelenített egerek hiperkoleszterinémiájának modelljében (apo-E -/- ), a koleszterinszint növekedését csak az egerek szigetein figyelték meg apo-E -/- és nem a vad egerek szigetein. Szénhidrátterhelésre adott válaszként inzulinszekréciós tesztek ex vivo izolált szigeteken az inzulin szekréciójának változását tárják fel az egerek szigetein apo-E -/- . Közelebbről, az inzulin szekréciójának változása a glükózra adott válaszként a patkány β-sejtvonalakban, az INS-1-ben található, a tenyésztő tápközeghez hozzáadott koleszterin hatására. Ezzel szemben a sztatinral, mevastatinnal vagy koleszterin kelátképzővel, metil-β-ciklodextrinnel (MβCD) kezelt vad egerek izolált szigeteiben megfigyelt koleszterinszint-csökkentés fokozza az inzulin szekrécióját ex vivo.