KUTATÁS a kábítószer-kölcsönhatásokról a metabolikus szindrómában Doktori értekezés tézisei

KUTATÁS a kábítószer-kölcsönhatásokról a metabolikus szindrómában A doktori értekezés összefoglalása Tudományos koordinátor Prof. Univ. Dr. Elena Cătălina LUPUȘORU PhD hallgató Ana Roxana RUSU (GĂNCEANU-RUSU) Iași 2019

TARTALOMJEGYZÉK RÖVIDÍTÉSEK BEVEZETÉS. 1 I. ÁLTALÁNOS ADATOK. 1 I.1. Rövid történelem. 1 I.2. A metabolikus szindróma meghatározása. 3 I.3. A metabolikus szindróma prevalenciája. 4 I.4. A metabolikus szindróma kockázati tényezői. 5 II. Metabolikus szindróma és alkotóelemei. 6 II.1. A metabolikus szindróma összetevői. 6 II.1.1. Inzulinrezisztencia. 6 II.1.2. Diszlipidémiás szindróma. 7 II.1.3. Magas vérnyomás. 8 II.2. Metabolikus szindróma és májműködés. 9 II.3. Metabolikus szindróma és húgysav. 10 II.4. Metabolikus szindróma és gyulladásos szindróma. 11 II.4.1. C-reaktív protein. 13 II.4.2. Interleukinok. 13 II.4.3. Tumor nekrózis faktor-α. 16 II.4.4. Plazminogén aktivátor gátló. 16 II.4.5. Adiponektin. 17 II.4.6. Leptin. 17 II.4.7. Resistin. 18 II.4.8. Visfatin. 18 II.4.9. Omentina I. 18 II.4.10. Kortizol. 18 II.4.11. A testmozgás hatása a metabolikus szindróma stresszére/gyulladására. 19 i

II.5. Metabolikus szindróma és kardiovaszkuláris kockázat. 20 II.6. Metabolikus szindróma és oxidatív stressz. 22 II.7. Metabolikus szindróma és protrombotikus állapot. 27 II.8. Metabolikus szindróma és stroke. 28 III. Metabolikus szindróma kezelése. 30 III.1. Életmód optimalizálás. 30 III.2. Metabolikus szindróma farmakoterápiája. 33 III.3. Bariatrikus műtét. 40 IV. A SZEMÉLYES RÉSZ. 41 IV.1. Kísérleti kutatás. 41 IV.1.1. Kutatási motiváció. 41 IV.1.2. A tanulmány célja. 41 IV.1.3. A tanulmány céljai. 41 IV.1.4. Kutatási etika. 41 IV.1.5. Tanulmányi módszer. 42 IV.1.5.1. Testgyakorlati teszt. 42 IV.1.5.2. Laboratóriumi vizsgálatok. 43 IV.1.5.3. Az oxidatív stressz értékelése. 44 IV.1.6. Az adatok statisztikai elemzése. 45 IV.1.7. Eredmények. 45 IV.1.7.1. Az oxidatív stressz és a gyulladásos szindróma összetevőinek elemzése fizikai terhelésnek kitett patkányokban a test teszt során. 45 IV.1.7.1.1. Az állat képességének felmérése a fizikai megterhelés ellen. 45 IV.1.7.1.2. A laboratóriumi vizsgálatok értékelése. 52 ii

IV.1.7.1.3. A metabolikus szindróma összetevőinek elemzése. 58 IV.1.7.1.4. A májfunkció értékelése. 65 IV.1.7.2. Az oxidatív stressz és a gyulladásos szindróma és a metabolikus szindróma komponensei közötti összefüggések elemzése fizikai stressznek kitett patkányokban. 68 IV.2. Farmakoepidemiológiai kutatások. 89 IV.2.1. Kutatási motiváció. 89 IV.2.2. A tanulmány célja. 89 IV.2.3. A tanulmány céljai. 89 IV.2.4. Kutatási etika. 89 IV.2.5. Tanulmányi módszer. 89 IV.2.6. Az adatok statisztikai elemzése. 91 IV.2.7. Eredmények. 91 IV.2.7.1. Diagnosztikai kritériumok - a metabolikus szindróma összetevői. 91 IV.2.7.1.1. A has kerülete. 91 IV.2.7.1.2. A szérum triglicerid szintje. 91 IV.2.7.1.3. HDL-koleszterinszint. 91 IV.2.7.1.4. Vérnyomásérték. 92 IV.2.7.1.5. Szérum glükózszint. 92 IV.2.7.2. Epidemiológiai szempontok. 92 IV.2.7.2.1. Az újraértékelt betegek demográfiai jellemzői. 92 IV.2.7.2.2. A metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél vizsgált paraméterek alakulása. 92 IV.2.7.2.3. Kardiometabolikus kockázat. 93 IV.2.7.3. A specifikus markerek változásai a metabolikus szindróma kezelése során. 93 IV.2.7.4. Gyógyszerkölcsönhatások és mellékhatások. 98 iii

IV.2.7.4.1. Jelentőségi teszt megválasztása. 98 IV.2.7.4.2. A gyógyszeres kezelés és a mellékhatások összefüggései. 98 IV.2.7.4.3. A gyógyszeres kezelés hatása a ritmuszavar rendszerére. 101 IV.2.7.4.4. A gyógyszer kölcsönhatása iszkémiás szívbetegséggel és neurológiai rendellenességekkel. 102 IV.2.7.4.5. A káros hatások klinikai megnyilvánulásainak megoszlása. 103 IV.2.7.4.6. A mellékhatások tünetei és más markerek közötti kapcsolat. 104 V. MEGBESZÉLÉSEK. 105 VI. KÖVETKEZTETÉSEK. 125 A DOKTORI TÉZIS eredetiségi vonatkozásai. 126 A DOKTORI ÉRTEKEZÉS MEGNYITOTT TÁMOGATÁSOK. 126 BIBLIOGRAPHY. 127 A doktori értekezés 126 oldalt, 57 ábrát, 67 táblázatot és 412 bibliográfiai hivatkozást tartalmaz. Az absztrakt megírásához korlátozott számot választottak ki, amelyek megtartják számozásukat a szakdolgozattól, és az irodalomjegyzék szelektív. Kulcsszavak: metabolikus szindróma, szív- és érrendszeri betegségek, immun-biokémiai markerek, gyógyszeres terápia, mellékhatások. iv

megelőző intézkedések alkalmazásakor és az életmód megváltoztatásakor. IV. FEJEZET A SZEMÉLYES RÉSZ A jelen doktori disszertációban elvégzett kísérleti tanulmányokban olyan eredményeket szeretnénk elérni, amelyek az ACE-gátlók és az NSAID-k közötti asszociációkkal kezelt SM-ben a jobb kiszámíthatóság, valamint a hematológiai, biokémiai változások perspektíváit nyithatják meg., immunológiai, az oxidatív stressz és a gyulladás markerein a fizikai megterhelésnek kitett MS-patkányokban. A kapott eredmények hasznos információkat hozhatnak, amelyek biztosítják a jelenlegi kezelési rendszerek optimalizálásának lehetőségét. A DOKTORI VÁLASZTÁS CÉLKITŰZÉSEI A vizsgálat általános célja Az ACE-gátlóknak az NSAID-kkal való laboratóriumi állatokban történő asszociációinak farmakodinamikai hatásairól szóló szakirodalomban meglévő adatok következetlensége az ilyen kombinációk vérnyomásra, biokémiai, immunológiai és oxidatív stresszre gyakorolt hatásainak tanulmányozásához vezetett. kísérletileg indukált MS-vel, stressznek kitéve. 2

Konkrét célkitűzések A kísérleti vizsgálat általános céljának elérése érdekében javasolt konkrét célkitűzések a következők voltak: kísérleti kutatások az Enalapril és Indomethacin, Ketoprofen vagy Nimesulide kombinációjának koleszterin-indukált SM-ben szenvedő patkányok vérnyomásértékeire gyakorolt hatásairól; az Enalapril és az indometacin, a ketoprofen vagy a nimesulid kombinációjának következményeinek értékelése a hematológiai profilon (leukocita formula), biokémiai (koleszterin, lipid profil, kortizol), immunológiai (neutrofil polimorfonukleáris sejtek fagocitózisának képessége perifériás vérben), koleszterin MS; az Enalapril és az indometacin, ketoprofen vagy nimesulid kombinációjának a gyulladás markereire (interleukinek: IL-1β, IL-6, TNF-α) és az oxidatív stresszre (szuperoxid-diszmutáz, malondialdehid, glutation-peroxidáz) gyakorolt hatásainak kísérleti vizsgálata MS patkányokban koleszterin által kiváltott étrend; az Enalapril és az indometacin, a ketoprofen vagy a nimesulid együttes alkalmazásának a mozgásszervi aktivitásra és a fizikai állóképességre gyakorolt hatásainak kísérleti vizsgálata patkányokban végzett kísérletben (kényszerített mozgáspróba); 3

metabolikus szindrómás betegek klinikai-paraklinikai vizsgálata során végzett változások elvégzése és kiemelése; a biokémiai markerek és a specifikus gyógyszerek közötti összefüggések értékelése metabolikus szindrómával diagnosztizált betegeknél. ANYAG ÉS MÓDSZER Kísérleti kutatások A kísérletekhez fehér, Wistar-patkányokat használtunk (tömegük 150-200 g között), nemek szerint egyenletesen elosztva, az Orvostudományi és Gyógyszerészeti Egyetem biobázisából, Grigore T. Popa, Iasi. A diszlipidémia kiváltása érdekében az összes állatot koleszterinnel etették (0,2 g/testtömeg-kg/nap, 4 hét). Az állatokat 9 csoportba osztottuk (egyenként 6 patkány), és a következő anyagokat kaptuk egyetlen dózisban, intraperitoneálisan, a következő protokoll szerint: M1 tétel (1. kontroll): sóoldat - 0,5 ml/100 g test; M2 tétel (kontroll2): koleszterin diéta Lot ENP: Enalapril 1 mg/testtömeg kg/nap; IND tétel: Indometacin 1 mg/testtömeg-kg/nap; KET tétel: Ketoprofen 3 mg/testtömeg-kg/nap; NMS tétel: 1,5 mg/testtömeg kg/nap nimeszulid; Tétel ENP + IND: Enalapril 1 mg/testtömeg-kg/nap + indometacin 1 mg/testtömeg-kg/nap; Kötegelt ENP + KET: Enalapril 1 mg/testtömeg-kg/nap + Ketoprofen 3 mg/testtömeg-kg/nap; Kötegelt ENP + NMS: Enalapril 1 mg/testtömeg-kg/nap + 1,5-nimesulid/testtömeg-kg/nap. 4

koleszterin arra az időtartamra, amelyben a kísérleteket végeztük; Az enalaprillal végzett kezelés fokozta a mozgásszervi viselkedést, fokozta a fizikai erőfeszítésekkel szembeni ellenállást és fokozta az oxidatív stressz elleni védőhatásokat azoknál a patkányoknál, akiket a futópad teszt során kényszerített fizikai megterhelésnek tettek ki; az indometacin, a ketoprofen és a nimesulid adagolása csökkentette a laboratóriumi állatok erőfeszítéssel szembeni ellenálló képességét az erőltetett mozgás tesztjén, a legfeltűnőbb hatásokat az indometacin váltotta ki; az enalapril és az indometacin, a ketoprofen és a nimesulid kombinációja kissé javította az állatok ellenállását az erőfeszítésekkel szemben, összehasonlítva a nem szteroid gyulladáscsökkentők egyetlen gyógyszerként történő alkalmazásával; A nem szteroid gyulladáscsökkentők csökkentették az Enalapril vérnyomáscsökkentő hatását, csökkentve a laboratóriumi állatok ellenállását a kényszerű fizikai megterhelésnek; magas vérnyomásban szenvedő betegeknél proinflammatorikus és prokoaguláns státus, valamint emelkedett húgysavszint figyelhető meg, ami a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatát vonja maga után; a sztatin kezelés csökkentette a metabolikus szindrómában szenvedő betegek gyulladásos folyamatait; 17.

a Telmisartan alkalmazása mérsékelten csökkentette a húgysav plazmaszintjét a vizsgálatba bevont betegeknél; A perindopril terápia csökkentette a szérum C-reaktív fehérje szintjét metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél; Az acetilszalicilsav antitrombocita adagokban, de a Clopidogrel is csökkentette a magas vércukorszintet metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél; az ACE-gátlókkal, ARB-kkel és sztatinokkal végzett kezelés nem okozott neurológiai káros eseményeket vagy a koszorúér-ischaemia specifikus klinikai megnyilvánulásait; a béta-blokkolók és a sztatinok közötti összefüggés a szívizom ischaemiájának változásával járt együtt, és a vérlemezke-ellenes gyógyszerek alkalmazása neurológiai megnyilvánulásokhoz vezetett. 18

Szelektív bibliográfia 1. Aldaham S, Foote JA, Chow H-HS, Hakim IA. A dohányzási állapot hatása a gyulladásos markerekre egy jelenlegi és volt dohányosok randomizált vizsgálatában. Int J Inflam 2015; 2015: 439396. 2. American Diabetes Association. A cukorbetegség orvosi ellátásának normái 2017. Diabetes Care 2017; 40 (1. kiegészítés): S1 S2. 3. Arivazhahan A, Bairy LK, Nayak V, Kunder SK. Egy tanulmány az enalapril terápiás hatásának értékelésére az olanzapin által kiváltott metabolikus szindrómára wistar patkányokban. J Clin Diagn Res. 2017; 11. (2): FF01-FF06. 4. Barron AJ, Zaman N, Cole GD és mtsai. A szívbetegségben szenvedő béta-blokkolók valódi és hamis mellékhatásainak szisztematikus áttekintése placebo kontroll alkalmazásával: Ajánlások a betegek tájékoztatásához. Int J Cardiol 2013; 168 (4): 3572-3579. 5. Ágyú CP, Ágyú PJ. Fiziológia. COX-2 inhibitorok és kardiovaszkuláris kockázat. Tudomány 2012; 336 (6087): 1386-1387. 6. Cerit L. Fibrinogén és ateroszklerózis. Arq Bras Cardiol 2017; 108 (2): 189-190. 7. Cho S, Namkoong K, Shin M és mtsai. Kardiovaszkuláris protektív hatások és a resveratrol klinikai alkalmazásai. J Med Food 2017; 20 (4): 323-334. 8. Dupas J, Feray A, Goanvec C és mtsai. Metabolikus szindróma és magas vérnyomás, amely fruktózzal dúsított étrendből származik wistar patkányokban. BioMed Res Int 2017; doi: 10.1155/2017/2494067. 19.

alapú felmérés Malajziában. PLoS One 2012; 7 (9): e46365. 18. Rubio-Ruíz ME, Del Valle-Mondragón L, Castrejón-Tellez V et al. Angiotenzin II és 17 metabolikus szindróma patkányok öregedése során. AT1, AT2 és Mas receptorok expressziója a hasi fehér zsírszövetben. Peptidek 2014; 57: 101 108. 19. Sandu RE, Uzoni A, Coman C, Popa-Wagner A. Agyvérzés az időseknél. Az indometacin-kezelés korlátozott gyulladásgátló hatékonysága. Rom J Morphol Embryol 2015; 56, 1111-1117. 20. Trofin F-P, Ciobica A, Cojocaru D és mtsai. Megnövekedett oxidatív stressz állapot a patkány szérumban öt perc futópad edzés után. Cent Eur J Med 2014; 9 (5): 722-728. 21. Viazzi F, Piscitelli P, Giorda C és mtsai. Metabolikus szindróma, szérum húgysav és vesekockázat T2D-ben szenvedő betegeknél. PLoS One 2017; 12 (4): e0176058. 21