Leukémia - tünetek, diagnózis, terápia sárga lista

A leukémia a vérképző rendszer rákos csoportja. Más rákos megbetegedésekhez képest a leukémia ritka.

meghatározás

A leukémia a vérképző rendszer rákos megbetegedéseinek egy csoportját írja le, amelyek némelyike nagymértékben különbözik gyakorisága, okai, kezelési lehetőségei és gyógyulási kilátásai tekintetében.

A rosszindulatú sejtek kontrollálatlan módon osztódnak és klónozódnak, és ezáltal a leukémia kitöréséhez vezetnek. A degenerált, éretlen fehérvérsejtek kiszorítják a vér egyéb összetevőit. A betegek egy részének vérében jelentősen megnőtt a leukociták száma, de a leukocita szám is normális vagy akár alacsony is lehet a diagnózis felállításakor. Attól függően, hogy milyen típusú leukociták származnak a leukémia sejtekből, különbséget tesznek a mieloid és a nyiroksejt leukémia között. A mieloid leukémiák az eritrociták, a trombociták, a granulociták és a monociták prekurzoraiból indulnak ki, a limfatikus leukémia pedig a limfociták prekurzor sejtjeiből.

A leukémia mindkét típusának lényegében van egy akut és krónikus formája. Akut leukémia bármely életkorban előfordulhat. Nagyon gyorsan fejlődnek, általában súlyos tünetekkel társulnak, ezért azonnal kezelni kell őket. A kezelés gyógyíthatja az állapotot. A krónikus leukémiák viszont alattomos betegségek, amelyek gyakran hosszabb ideig észrevétlenek maradnak. Gyógymód gyakran nem lehetséges.

Lényegében a következő négy leukémiát különböztetjük meg:

A krónikus lymphocytás leukémia (CLL) - a nagyon ritka szőrsejtes leukémiához hasonlóan - a betegség lefolyása miatt leukémiának minősül. Alapvetően azonban ezek a betegségek a rosszindulatú lymphoma speciális formái. Ezen kívül vannak myelodysplasticus szindrómák (MDS), mint leukémia prekurzorok, amelyek akut leukémiává fejlődhetnek.
A következőkben az információk elsősorban az akut mieloid leukémiára (AML) összpontosítanak.

Az AML-t általában a csontvelő 20% vagy annál nagyobb mértékű érintettsége jellemzi. A betegség különféle altípusokra osztható. A FAB osztályozás morfológiai tulajdonságokon, a WHO morfológiai, cito- és molekuláris genetikai jellemzőkön alapszik.

Járványtan

Más rákos megbetegedésekhez képest a leukémia meglehetősen ritka: Németországban a nőknél a daganatos megbetegedések körülbelül 2,7% -át, a férfiaknál pedig a daganatos megbetegedések 3,1% -át adják. Németországban minden évben 100 000 férfiból 19,4 és 100 000 nőből 14,1 alakul ki leukémiában. Közülük többség (96%) felnőtt, 4% 15 év alatti gyermek. Az átlagos életkor a férfiaknál 71, a nőknél 73 év. A gyermekek betegségének kockázata az életkor előrehaladtával csökken és 30 éves kortól folyamatosan növekszik. A korcsoport szerinti megoszlás a leukémia típusától függ.

A 2014-ben összesen 13 700 emberből, akiknél leukémia alakult ki, körülbelül 10% -uk volt CML, 50% -a CLL és 40% -a akut ALL és AML forma.
Az akut myeloid leukémia (AML) az akut leukémia leggyakoribb formája felnőtteknél, 80% feletti, de csak 15% -ig terjedő gyermekek esetében az összes esetnek csak körülbelül ötöde. A diagnózis felállításakor az átlagos életkor 65 év körüli, az AML-t idősek betegségének tekintik. Az AML előfordulása 10000 lakosra vetítve évi 3,7 betegség körül alakul, és a 70 év feletti betegeknél 100 000 lakosra meghaladja a 100 esetet.

okoz

A rák más típusaihoz hasonlóan a leukémiák a génmutációk eredményeként alakulnak ki. Ezek a változások valószínűleg nem örökletesek a leukémiában, hanem véletlenszerűen jelentkeznek, bizonyos hajlamok vagy környezeti hatások miatt.

Az ionizáló sugárzásnak, a benzoloknak, a dohánynak, az ásványi olajtermékeknek, a festékeknek, az etilén-oxidoknak, a herbicideknek és a peszticideknek való kitettség az AML kialakulásának kockázati tényezője. A legfontosabb okok közé a citosztatikumok, például az alkilezőszerek és a topoizomeráz II gátlók (antraciklinek, antrakinonok, epipodofilotoxinok) tartoznak. Alkilező szerek alkalmazása után 4-6 év múlva a leukémia kialakulása és az 5. és/vagy 7. kromoszómán fellépő aberrációk figyelhetők meg, topoizomeráz II inhibitorok alkalmazása után 1-3 év múlva a leukémia kialakulása és a 11. kromoszóma sávjának gyakran előforduló aberrációi. q23, hanem a kiegyensúlyozott transzlokáció t (1,17). Továbbá az aktív dohányosoknál 40% -kal magasabb a betegség kockázata.

Nem ritka, hogy az AML összefügg a myelodysplasticus szindrómával (MDS), például az MDS kórtörténetében vagy MDS-re jellemző morfológiában vagy citogenetikában.

Patogenezis

Az AML eredete a klonális mieloid sejtek kóros proliferációja, amelyek többnyire az erősen szaporodó progenitor poolba (azaz CD34 +/CD38 +), vagy ritkábban az őssejt készletbe (azaz CD34 +/CD38-) tartoznak. Ez a szaporodó klón túlnő az egészséges csontvelőn, és az egészséges vérképzés kimerüléséhez vezet, amelynek következményei a granulocitopénia, a trombocitopénia és a vérszegénység. Különböző citogenetikai rendellenességek figyelhetők meg: A géntranszlokációk mellett, például a t (8; 21), t (15; 17) vagy az inverziós inv (16) transzlokációk mellett számszerű változások is vannak, például a 8. triszómia, a 7. monoszómia vagy a komplex változások több mint három visszatérő kromoszóma-rendellenesség egy klónban. A betegség genetikailag különböző szubklónokból is állhat a betegen belül; a klónok aránya a betegség folyamán változhat.

Tünetek

Az AML tünetei általában néhány héten belül gyorsan kialakulnak. Sok beteg előzetesen rövid idő alatt nagyrészt vagy teljesen egészségesnek érzi magát. Néhány betegnek alig vannak tünetei, és a leukémiát véletlenül fedezik fel egy rutin vérvizsgálat során.

Nagyon gyakori tünetek

Vérszegénységgel kapcsolatos sápadtság, fáradtság, fáradtság, csökkent teljesítmény, légszomj, általános gyengeség és rossz közérzet
Leukopéniával kapcsolatos láz és/vagy fokozott érzékenység a fertőzésekre
Hasi fájdalom és étvágytalanság a lép és/vagy a máj szervi érintettsége miatt
Leukocytosis a nyirokrobbanások túltermelése miatt.

Gyakori tünetek

Trombopéniával kapcsolatos vérzés, például petechia, hematoma, orrvérzés, elhúzódó vérzés, pl. B. fogorvosi látogatás vagy sérülések után, nőknél elhúzódó menstruációs időszakok, ritkán agyi vérzések is.
A nyirokcsomó duzzanata a nyakon, a hónaljban vagy az ágyékban
Ízületi és csontfájdalom a csontokban terjedő robbanásoktól

Ritka tünetek

Az agy, a gerincvelő vagy az agyhártya fertőzése neurológiai változásokkal, például fejfájással, látászavarokkal, hányással vagy idegbénulással
Bőrelváltozások és klorómák (robbanások lerakódása pl. A bőrben vagy a csontvelőben)
Légszomj.

A betegek mintegy 60% -ában leukocitózis és leukémiás robbanások mutatkoznak, a fehérvérsejtek számától függetlenül. 100 000/µl feletti leukocitózis esetén fennáll a hypoxiával, a tüdő árnyékolásával, a retina vérzésével és a neurológiai tünetekkel járó leukosztázis veszélye (hematológiai szükséghelyzet). Aleukémiás tanfolyamok normál vagy akár csökkent leukocita számmal, amelyek gyakrabban fordulnak elő másodlagos vagy terápiával összefüggő AML-ben és idősebb betegeknél, ritkábban fordulnak elő. A myelomonocytás/monoblasztikus differenciált AML-ben átlag feletti gyakorisággal figyelhetők meg extramedulláris megnyilvánulások, például bőrinfiltrátumok, meningiosis leukaemica, gingivalis hyperplasia, valamint a lép és a máj infiltrációja.

Diagnózis

AML gyanúja esetén kiterjedt vér- és csontvelői vizsgálatok szükségesek a diagnózis megerősítéséhez. A perifériás vérben vagy a csontvelőben a ≥20% -os blasztok betegségmeghatározó aránya, különösen akkor, ha megkülönböztetik a myelodysplasticus szindrómától.

Vizsgálatok a diagnózis megerősítésére:

Kórtörténet és fizikális vizsgálati eredmények
Vérkép és differenciál vérkép
Csontvelői citológia és citokémia
Csontvelő biopszia (kötelező a punctio sicca esetében)
Immunfenotipizálás
Citogenetika
HAL; ha a citogenetikai elemzés sikertelen: transzlokációk detektálása, például RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, KMT2A (MLL) és EVI1; vagy az 5q, 7q vagy 17p kromoszóma elvesztése
Molekuláris genetika (mutációk):
NPM1
CEBPA
RUNX1
FLT3 (belső tandem duplikációk (ITD), mutáns-vad típusú hányados)
TKD (D853 és I836 kodonok)
TP53
ASXL1
Molekuláris genetika (gén-átrendeződések)
PML-RARA
CBFB-MYH11
RUNX1-RUNX1T1
BCR-ABL1.

További vizsgálatok/intézkedések:

Általános állapot (ECOG/WHO pontszám)
A társbetegségek értékelése (pl. HCT-CI pontszám)
Klinikai kémia, koaguláció, vizeletvizsgálat
terhességi teszt
HLA tipizálás (esetleg testvérek esetében is) + CMV státusz (allogén őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél)
Hepatitis és HIV szerológia
Mellkas röntgen
EKG
A szív visszhangja, a tüdő működése
Termékenységmegőrző intézkedések (spermiumok krioprezerválása) hiányos családtervezéssel rendelkező férfiaknál.

A morfológia, a citokémia, az immunfenotipizálás, a cito- és molekuláris genetika kombinációja miatt az AML diagnózisa általában egyértelműen felállítható

A lehetséges differenciáldiagnózisok a következők:

Akut limfoblasztos leukémia
Akut leukémia tisztázatlan származással
Vírusfertőzések (pl. Parvovírus B19, EBV, CMV vagy HIV)
Myelodysplasticus szindrómák
B12-vitamin/folsavhiányos vérszegénység
Aplasztikus vérszegénység
Leukémiás lefolyású limfómák
Myeloproliferatív szindrómák.

WHO osztályozás

A WHO jelenlegi osztályozásában különféle entitásokként több kiegyensúlyozott transzlokációt vagy inverziót vontak be [t (15; 17), t (8; 21), inv (16), t (9; 11), inv (3)/t (3); 3), t (6; 9), t (1; 22)] és a molekuláris genetika által meghatározott két entitás (AML NPM1 mutációval és AML bialélikus CEBPA mutációval). Ezenkívül az AML egy további alcsoportját meghatározzák a genetikai változások (AML myelodysplasiaval társult citogenetikai változásokkal). Ezen osztályozás alapján az AML-ben szenvedő betegek több mint 50% -a citogenetikai és molekuláris genetikai jellemzők alapján osztályozható. A korábban használt FAB osztályozáshoz képest az új osztályozás jelentős előrelépést jelent az objektivitás és a reprodukálhatóság terén.

terápia

Az AML terápiáját hematológiai-onkológiai központban és egy terápiás vizsgálat részeként kell elvégezni. Azoknál a központoknál, amelyek nincsenek integrálva az AML vizsgálati csoportba, az érvényes vizsgálati protokollon alapuló terápia ajánlott.

Morfológiai gyanú vagy citogenetikai (t (15; 17)) vagy molekuláris biológiai (PML-RARA) bizonyíték esetén az akut promielocita leukémia (APL, FAB M3) esetén azonnal meg kell kezdeni az all-transz retinsavval (ATRA) való terápiát, majd APL-specifikus citosztatikus terápia.

Általánosságban elmondható, hogy az AML intenzív gyógyhatású terápiája indukciós terápiára oszlik a teljes remisszió (CR) és a remisszió utáni terápia céljából a CR fenntartása érdekében. A CR elérésének esélye fiatalabb, 50 éves kor alatti betegeknél 70-80%, az 50-75 év felettieknél 50-60% -ra csökken, és 75 év felett csak 30 és 40% között van. A 75 évnél idősebb biológiai életkorú és/vagy jelentős társbetegségekkel rendelkező idős betegeknek nem szabad intenzív, gyógyító célú terápiát ajánlani a magas toxicitás és az idő előtti halálozás miatt, a hosszú távú remisszió csak körülbelül 10% -ának esélyével. A terápia célja az élet meghosszabbítása a lehető legjobb életminőséggel. Ennek alapja a szupportív terápia (legjobb szupportív ellátás, BSC), esetleg életet meghosszabbító citosztatikus kezelés hozzáadásával.

Első vonalbeli terápia

A szokásos indukciós terápia (3 + 7 séma) fiatalabb betegeknél, akiknek biológiai kora 60-65 év alatt van, és társbetegségük nem vagy csak kevés, az antraciklin/antracenedion háromnapos alkalmazásának kombinációja (pl. Daunorubicin 60 mg/m², idarubicin 10-12 mg/m² vagy 10-12 mg/m² mitoxantron) és 7 napos citarabin (100-200 mg/m² folyamatosan). Az indukciós kemoterápiát a diagnózis megerősítését követően a lehető leghamarabb el kell kezdeni. A CR-t elérő betegeknek konszolidációs terápiára van szükségük, különben az AML gyors megismétlődésére lehet számítani. A konszolidációs terápia nagy dózisú citarabinnal vagy allogén vér őssejt transzplantációval végezhető. Az autológ transzplantációval végzett myeloablatív nagy dózisú kemoterápia hasonlóan alacsony terápiával összefüggő mortalitással rendelkezik, mint a nagy dózisú citarabin, és alkalmanként alternatív konszolidációs lehetőségként használják.

Idősebb, fitt betegeknél, akiknek biológiai életkora meghaladja a 65 évet és társbetegségük nem vagy csak kevés, meg kell jegyezni, hogy az életkor növekedésével mind a remisszió, mind a hosszú távú remisszió csökken, ugyanakkor a terápiával összefüggő szövődmények kockázata is nő. Ezért gondosan mérlegelni kell a korcsoportban rejlő lehetőségeket és kockázatokat, és megbeszélni őket a beteggel.

előrejelzés

Az életkor és a molekuláris vagy citogenetikai változások befolyásolják a legnagyobb mértékben a prognózist. Az életkor növekedésével csökken a teljes remisszió elérésének esélye, ugyanakkor megnő a megismétlődés kockázata. Az 5 éves túlélési arány a 30 évesnél fiatalabb betegeknél 60%, a 45 és 54 év közötti betegeknél 43%, az 55 és 64 év közöttieknél pedig 23%, és idősebb korban továbbra is jelentősen csökken. A molekuláris-citogenetikai változásokat a kezdeti diagnózis során négy prognosztikai csoportra osztották az ELN-osztályozás szerint 2010-től, és három csoportra a 2016-os legfrissebb osztályozás szerint.

profilaxis

Nincs bizonyíték a hatékony megelőző és korai felismerési intézkedésekre.