Májgyulladás; Bővebben - 20131 - Helmut K

Nem minden zsíros májú alkoholistánál alakul ki a steatohepatitis vagy a májcirrózis a betegség előrehaladtával. A májfibrózis diagnosztizálására a választott módszer a Fibroscan, további májbetegségek esetén pedig a biopszia. Ha tartózkodik az alkoholtól, a zsírmáj visszafejlődhet, és a cirrhosis hosszú évekig stabil maradhat. Súlyos alkohollal kapcsolatos sztereohepatitis esetén további speciális intézkedések lehetnek hasznosak.

Az alkoholos májbetegség (ALE) továbbra is a leggyakoribb májbetegség Európában és Németországban. A Német Központi Függőségügyi Ügynökség (DHS) számításai szerint évente körülbelül 20 000 ember hal meg Németországban az ALE következtében. Úgy tűnik azonban, hogy a be nem jelentett alkoholos májcirrhosis (ALZ) száma magasabb. Egy nemrégiben publikált, a Fibroscan alkalmazásával készült francia tanulmány kimutatta, hogy 1190 véletlenszerűen kiválasztott egészséges ember körülbelül 7% -ánál volt előrehaladott májfibrózis vagy májcirrhosis. Az ALE tehát a krónikus alkoholfogyasztás leggyakoribb és legsúlyosabb következménye.

Az ALE szekvenciája a steatosison át az alkoholos steatohepatitisig (ASH), vagy közvetlenül a steatosistól a csendes fibrogenezisen át a fibrózisig és a cirrhosisig terjed. A hepatocelluláris carcinoma (HCC) az ALZ 1-2% -ában alakul ki évente. Az ALE patofiziológiáját az alábbiakban röviden tárgyaljuk. Az ALE klinikai, diagnosztikai, prognosztikai és terápiás aspektusai azonban ennek az áttekintésnek a középpontjában állnak, és az alkoholt más májbetegségek moduláló tényezőként is megvitatják.

Kockázati tényezők

Az ALE kockázati tényezői a következők:

1. ábra: Fogyatékossággal kiigazított életévek (DALY) 100 000 lakosra alkoholfogyasztás miatt a WHO 2004 adatai szerint (forrás: Wikipedia)

2. ábra: A tiszta alkohol egy főre eső fogyasztása literben a 15 évnél idősebbek körében (forrás: Wikipedia)

Az ALE patogenezise

Bár több mint 90% -uknál zsírmáj alakul ki, napi 60 g-nál több alkohollal, ezeknek a betegeknek csak egyharmadánál alakul ki alkoholos steatohepatitis (ASH), és csak 10-20% -uknál diagnosztizálják az ALZ-t. A genetikai tényezők itt fontos szerepet játszhatnak, a PNPLA3 gént nemrégiben találták kockázati tényezőként.

Zsírmáj: különféle mechanizmusok magyarázzák a zsírmájbetegséget:

1. Az alkohol oxidációjából származó NADH növekedése. A máj megváltozott redoxpotenciálja kedvez a zsírsav- és trigliceridszintézisnek, és gátolja a β-oxidációt.
2. Megnövekedett zsírsav beáramlás a zsírszövetből és a belekből.
3. Az adenozin-monofoszfáttal aktivált kináz (AMPK) gátlása és ezáltal fokozott lipogenezis és csökkentett lipolízis a peroxiszóma proliferáló-aktivált receptor a (PPARa) gátlásával és a szterin szabályozó elemhez kötődő 1c fehérje (SREBP1c) stimulálásával. e) A mitokondrium és a mikrotubulusok acetaldehid (AA) általi károsodása a zsírsav oxidációjának zavarával és a nagyon kis sűrűségű lipoprotein (VLDL) felhalmozódásával, valamint a zsír májból történő kiválasztásának zavarával.

Steatohepatitis: A zsírmájból az ASH-ba vezető patofiziológiai mechanizmusok összetettek és a következőket tartalmazzák:

1. AA által közvetített hatások. Az AA kötődik a fehérjéhez és a DNS-hez, funkcionális rendellenességekhez és autoantigének keletkezéséhez vezet az immunrendszer aktiválásával. Az AA károsítja a mitokondriumokat és semlegesíti a glutationt.
2. Reaktív oxigénfajok (ROS) lipidperoxidációval és DNS adduktokkal. A ROS különösen az indukált citokróm P4502E1 (CYP2E1) révén képződik, amely valószínűleg az ALE egyik legfontosabb patofiziológiai mechanizmusa.
3. Gyulladásgátló citokinek. Az AA és a ROS olyan gyulladásos mediátorok szintézisével stimulálják a jelátviteli utakat, mint az NFκB, a STAT-JAK és a JNK, például a TNFα, az interleukinek és az osteopontin.
4. A bél mikroflóra változásai a nyálkahártya permeabilitásának növekedésével, az ezt követő endotoxikémiával és a Kupffer-sejtek aktivációjával. Ennek eredménye a leukocita infiltráció, a ROS termelés és a májsejtek károsodása.
5. sérült ubiquitin proteaszóma anyagcsere út, amely többek között a Mallory gondolkodó testek megjelenéséért felelős.

Fibrózis: Az ASH-betegeknél progresszív fibrózis alakulhat ki. Jellemzően az ALE-ben a fibrózis perisinusoidális és pericentralis. Az AA aktiválja a májcsillagsejteket, hogy kollagént termeljen. A csillagsejtek felszabadítják a fibrózis mediátorokat (TGFβ1, PDGF), a citokineket (leptin, angiotenzin II, interleukin 8, TNFα), oldható mediátorokat (NO) és ROS-t. A ROS stimulálja a profibrogén intracelluláris jelátviteli utakat olyan csillagképes sejtekben, mint az ERK, a PI3K/AKT és a JNK. A ROS szintén szabályozza a TIMP-1-et, és csökkenti a metalloproteinázok hatását, ami kollagén felhalmozódáshoz vezet. Még mindig nem világos, hogy mennyire fontos a hám és a mesenchyme átmenet.

Hepatocarcinogenezis: Az alkohol különféle mechanizmusok révén stimulálja a hepatocarcinogenezist:

1. cirrózis
2. CYP2E1 indukciója, ROS-termelés és lipidperoxidációs termékek, például 4-hidroxinonenal előállítása, annak kötődése a DNS-hez és erősen karcinogén exociklusos eteno-DNS adduktok előfordulása.
3. AA kötődik a DNS-hez.
4. Gyulladásos környezet.

Az ALE patomorfológiája

Az alkoholos májbetegségek morfológiai spektruma a következőket tartalmazza:

1. a steatosis,
2. hepatocelluláris károsodás a ballonozás értelmében,
3. gyulladásos beszivárgások ASH értelmében,
4. változó mértékű lobularis fibrózis, amely cirrhosissá válhat.

Ezek a szövettani változások lehetnek önmagukban vagy kombinációban. Az alkoholfüggőség vagy az alkoholos májbetegség szempontjából vizsgált betegek nagyszabású vizsgálatában 14% -uk normális májban, 28% -ban tiszta steatosisban, 20% -ban fibrózisban steatosissal vagy anélkül és 8,5% -ban alkoholos hepatitisben szenvedett. és cirrhosis 29% -ban.

Az ASH-t a steatosis, a hepatocelluláris ballonozás és a gyulladásos infiltrátumok egyidejű jelenléte jellemzi polimorf neutrofilekkel. A mallory gondolkodó testek és a megamitochondriák gyakran megtalálhatók.

A fibrózis kialakulása kulcsfontosságú esemény az ALE-ben, amely a cirrhosis kialakulásának előfeltétele. Az ASH, a steatosis és a fibrózis mértéke egymástól függetlenül prediktív tényező a fibrózis progressziójára. Az alkoholos steatohepatitisben szenvedő betegeknél a fibrózis progressziójának legnagyobb a kockázata az esetek körülbelül 40% -ában. A szekvencia végén ezután mikronoduláris cirrózis alakul ki.

Az ALE szövettani diagnózisához májbiopszia szükséges. Nem minden betegnek van szüksége erre, mivel invazív, morbiditású eljárásról van szó. A májbiopszia egyértelmű indikációját a rutin gyakorlatban nem állapítják meg bizonyossággal. További májbetegségben szenvedő betegeket mindenképpen biopsziával kell ellátni. Az ASH biopsziáját akkor is feltüntetik, ha a koagulációs helyzet lehetővé teszi, mivel a terápia sajátos formái léteznek itt. Ezután a máj szövettana lehetővé teszi a betegség megfelelő prognózisát. Legalább 50% -os megnövekedett mortalitást igazoltak súlyos ASH vagy cirrhosis szövettani diagnózisával rendelkező betegeknél.

Diagnózis

Klinikai és laboratóriumi diagnózis

A legtöbb közepesen alkoholos májbetegségben tünetmentes. Néhány betegnél a fokozott alkoholfogyasztás jelei mutatkoznak, például: B. parotid hipertrófia, izomdisztrófia, alultápláltság, Dupuytren kontraktúrája vagy szimmetrikus perifériás neuropathia jelei. A gynecomastia vagy az extenzív spidernaevi főleg az ALZ-ben található, szemben más etiológiájú cirrhosisokkal.

Az eritrociták megnövekedett átlagos korpuszkuláris térfogatának (MCV) vagy a gamma-glutamin-transzferáz (GGT) megnövekedett szérumaktivitásának rutinszerű vérvizsgálata krónikus alkohollal való visszaélést jelez, míg a GPT, de különösen a GOT szérum aktivitásának növekedése az ALE korai jele lehet. Az előrehaladott ALE gyanúja felmerülhet, ha májműködési zavarok jelei vannak, például: B. csökkent albuminszint, hosszabb protrombinidő vagy megemelkedett bilirubinszint és thrombocytopenia.

Bár egyetlen laboratóriumi marker sem képes egyértelműen azonosítani a krónikus alkoholfogyasztást, a szénhidráthiányos transzferrin (CDT) és a GGT a leggyakoribb markerek az alkoholfogyasztás kimutatására. Az 50 g-ot meghaladó napi alkoholfogyasztás bizonyítékaival szembeni érzékenység CDT esetén 69%, GGT esetén 73%. Ez lényegesen magasabb, mint az 50% -os GOT vagy a 35% -os GPT és az 52% -os MCV esetében. A CDT specifitása szignifikánsan magasabb (92%) a többi laboratóriumi marker specifitásához képest. A szérum GGT mérése gyorsan és olcsón elvégezhető, és különösen alkalmas a fokozott alkoholfogyasztás korai diagnosztizálására. A GGT egyes, 200 U/l feletti növekedése több mint 90% -os biztonsággal magyarázható az alkoholnak.

A differenciáldiagnózisban a következő betegségeket kell figyelembe venni a GGT-érték közepesen megnövekedett szérumaktivitása esetén:

1. Bizonyos gyógyszerek szedése,
2. alkoholmentes zsírmájbetegség (NASH),
3. Pajzsmirigy betegség,
4. Hasnyálmirigy- és szívbetegségek,
5. ritka neurológiai betegségek, például Friedreich ataxia vagy Guillain Barre szindróma.

A GGT más májbetegségek jelenlétében elveszíti specifitását, mivel minden májbetegségre reagál. A röntgenképen diagnosztizált csigolyatestek vagy bordák egyszerű csonttörése az ALZ kimutatására 90% feletti specificitással messze felülmúlja a GGT-t, amely csak 20% -ban specifikus alkoholra májbetegség esetén.

Meg kell jegyezni, hogy a GGT változik a testtömeg-index mellett, és nemre is jellemző. Az ALE minden formájában nő a GOT 50% -os érzékenységgel és körülbelül 80% -os specificitással. Ezek a tevékenységek ritkán magasabbak, mint 300 U/l. A GOT – GPT hányados (DeRitis hányados) általában nagyobb, mint 1 az ALE-ben, és hasznos lehet a differenciáldiagnózisban.

Nem invazív diagnosztika a májfibrózis értékelésére

Különféle szérumtesztek állnak rendelkezésre a fibrózis különféle biomarkereivel kombinálva, többnyire hepatitis C-ben szenvedő betegeknél értékelik, és ALE-ben is megvizsgálták őket. A GOT/thrombocyta arányt (APRI index) több mint 1000 ALE-ben szenvedő betegnél értékelték, akik többsége májbiopszia volt. Az APRI pontszám érzékenységét a fibrózisra vonatkozóan 13,2% -nak, a specificitást 77,6% -nak adták. 20% -át tévesen osztályozták.

A Fibro-teszt az alfa-2-makroglobulin, a haptoglobin, a GGT, az ApoA1 és a bilirubin méréséből áll, amelybe beletartozik az életkor és a nem. Több mint 220, biopsziával igazolt ALE-ben szenvedő betegnél a fibroteszt AUROC-ja 0,98 volt a diagnózishoz.

A fibrométer teszt magában foglalja a protrombin időt, az alfa-2-makroglobulint, a hialuronsavat és az életkort, a Hepascore bilirubint, a GGT-t, a hialuronsavat, az alfa-2-makroglobulint, az életkorot és a nemet. Alkoholos májfibrózisban szenvedő betegeknél összehasonlítottuk a Fibrotest, Fibrometer és Hepascores diagnosztikai pontosságát. Az előrehaladott fibrózis és a cirrhosis diagnosztikai értéke között nem volt különbség. Ezeknek a teszteknek a kombinációja nem javította a diagnózist.

Véleményünk szerint a tranziens elasztográfia (Fibroscan) mérése az előrehaladott fibrózis vagy cirrhosis diagnosztizálásában felülmúlja a szérum markerek értékét. ALE-ben szenvedő betegeknél a májmerevség korrelál a fibrózis mértékével. Az F3 és F4 fibrózis határértékei szignifikánsan magasabbak voltak, mint a vírusos hepatitisben szenvedők. Mivel a gyulladás, a kolesztázis és a májzsúfoltság a fibrózistól függetlenül zavarja a májmerevség mérését, és ez a három helyzet viszonylag gyakran fordul elő az ALE-ben, a májmerevség mérését mindig a klinikai és laboratóriumi adatokkal összefüggésben kell értelmezni. Kidolgoztunk egy algoritmust, amely ezt figyelembe veszi (3. ábra). Fontos kiemelni, hogy a megnövekedett májmerevséget körültekintően kell értelmezni azoknál a betegeknél, akiknek ALE- és GOT-értéke meghaladja a 100 U/L-t, mivel az egymásra helyezett ASH miatt hamisan megnövekedett májmerevség lehet. Ezenkívül a máj merevsége az absztinencia után csökken.

3. ábra: Heidelberg-munkafolyamat az alkoholos májbetegség (ALE) diagnosztizálására (60-tól módosítva)

Alkoholos májbetegség terápiája

Az alkohol absztinencia a legfontosabb követelmény az ALE kezelésében. Ez különösen nagy kihívást jelent az alkoholisták számára. A sikeres fekvőbeteg-méregtelenítés után az elválasztási terápiát nyomon kell követni, általában járóbeteg-alapon. Az elválasztási terápia hosszú távú beszélgetési terápiából áll, amely gyógyszeres kezeléssel támogatható. A rendelkezésre álló gyógyszerek a glutamát receptor modulátor akamprozát (Európában) és az ópium receptor antagonista naltrexon (az Egyesült Államokban). A nalmefen ópiumreceptor-modulátorát szintén néhány hétig engedélyezték. A nalmefén antagonizáló hatással bír az ópiumreceptor μ és δ receptoraira, részben agonizáló hatással van az κ receptorokra.

Alkohol absztinencia esetén az alkoholos zsírmáj visszafejlődik, és az ALZ sok éven át kompenzálható.

Az ALZ terápia hasonló a többi cirrhosiséhoz, a szövődmények elkerülése mellett. A végstádiumú ALZ-t transzplantációval kezelik. Az előfeltétel egy 6 hónapos alkoholfogyasztás. 2011-ben 1199 májat ültettek át Németországban, az ALZ volt a leggyakoribb javallat, 28%. A hosszú távú eredmények jobbak, mint más májbetegségek, az 1 éves túlélési arány 95%, az 5 éves túlélési arány pedig 88%. A gondos kiválasztási kritériumok és a pszichoterápiás kezelés ellenére a relapszus aránya a definíciótól függően 10 és 20% között mozog.

Alkoholos steatohepatitis (ASH), mint független klinikai kép

A morfológia és a klinika sajátosságai

Az ASH egy ikterus és/vagy ascites klinikai szindróma azoknál a betegeknél, akik folyamatosan visszaélnek alkohollal. Az ASH-t hisztológiailag a polimorf mononukleáris neutrofilek steatosisának, hepatocelluláris balonosodásának és gyulladásos infiltrátumainak együttéléseként határozzák meg.

Szövettanilag az ASH nem különbözik a NASH-tól, bár az ASH klinikai lefolyása általában sokkal súlyosabb. Az ASH esetenként lázzal jár, fertőzéssel vagy anélkül. Súlycsökkenés és alultápláltság máj dekompenzáció, ascites, encephalopathia és emésztőrendszeri vérzés jeleivel. A GOT általában kétszer-hatszor meghaladja a normát és magasabb, mint a GPT. Általában a hányados 2 vagy több. A súlyos ASH-ban szenvedő betegeknél könnyen kialakulhatnak bakteriális fertőzések, akut veseelégtelenség az 1-es típusú hepatorenalis szindróma miatt.

Előrejelzés becslése

Különböző előrejelzési modellek bizonyultak súlyos ASH-ban. A Maddrey-féle diszkriminációs funkció (DF) figyelembe veszi a véralvadást (protrombin idő) és a szérum bilirubint. Az ASH súlyos formáit DF ≥ 32, az 1 hónapos túlélési idő 50-65%. További prognosztikai pontszámok a MELD (a végstádiumú májbetegség modellje), a Glasgow-ASH-pontszám (GAHS) és az ABIC-pontszám. A májfunkció korai javulása nagy hatással van a rövid távú mortalitásra; ezt a LILLE-pontszám figyelembe vette. A szteroid kezelés utáni első hét napban bekövetkezett csökkenést a szérum bilirubinban terápiás válaszként és pozitív előjelként értékeljük.

4. ábra: Az alkoholos májbetegség tipikus szövettani jelei A-val: Mallory-Denk-Bodies (lásd nyilak) és B: tipikus perivenularis fibrózis, mint az alkoholos májbetegség prognosztikailag kedvezőtlen jele

terápia

Általános terápia

Az alkoholmegtartóztatás a legfontosabb követelmény. Az alultápláltságot megfelelő kalóriabevitel útján kell orvosolni. B-vitamin komplexet is hozzá kell adni a Wernicke-enkefalopátia elkerülése érdekében. Mivel a hepatorenalis szindróma gyakori szövődmény, a térfogat-bővítést ennek megfelelően kell végrehajtani, és meg kell kezdeni a hepatorenalis szindróma korai kezelését. A fertőzések is gyakoriak, és korán fel kell őket fedezni. Ez vonatkozik az ascites fertőzésekre, de az urogenitális vagy bronchopulmonalis fertőzésekre is.

Specifikus terápia

Specifikus terápiát csak az ASH megfelelően súlyos formáinak esetében szabad elvégezni, amelyeket pontszám alapján határoztak meg.

Prof. Dr. med. Helmut Karl Seitz
Alkoholkutató Központ
Heidelbergi Egyetem
és orvosi rendelő
Salem Klinika, Heidelberg
Zeppelinstrasse 11-33
69121 Heidelberg
[email protected]

üzenetek

Ellenőrzés 35

2020. november 22 .: A hepatitis B és C szűrése az állapotfelmérés új része

---