Metakromatikus leukodisztrófia (MLD) Myelin Project Germany e
Meghatározás: A metakromatikus leukodisztrófiák (MLD) a degeneratív fehérállományi betegségek csoportja. Az MLD a szulfatidok (vagy cerebrozid-szulfátok) felhalmozódásához kapcsolódik, a szulfátokat tartalmazó mielin lipidek csoportjához. Ezen negatív töltésű zsírok felhalmozódása az agy és más idegszövet szokatlan színeződését (metachromasia) eredményezi, amely más leukodystrophiákban nem ismert. Az MLD genetikailag meghatározott, és szinte mindig az aril-szulfatáz A enzim (más néven szulfatáz A vagy cerebrozid szulfát szulfohidroláz) enzim hiányával vagy nagyon alacsony előfordulásával jár együtt. A többszörös szulfatázhiányos változatban különböző más szulfatázok hiánya is fennáll. Néhány esetben egy másik fehérje, a cerebrozid-szulfát aktivátor (vagy a szapozin B) hibás.
Klinikai megnyilvánulás: Az MLD számos klinikai altípusa létezik, amelyek elsősorban a betegség megjelenésének időzítésében különböznek. Minden esetben viszonylag hosszú időn át fokozatosan csökken a fizikai és szellemi funkció. A leggyakoribb altípust késői infantilis alaknak nevezik. A tüneteket általában 6 hónap és 2 éves kor között észlelik. Az első tipikus tünetek a járási nehézségek előfordulása azoknál a gyermekeknél, akik már tudtak járni, és a beszédképesség romlása azoknál, akik már tudtak beszélni. Amikor a betegség később alakul ki serdülőknél és felnőtteknél, az első tünetek gyakran az intellektuális képességek romlása és/vagy viselkedési változások, amelyeket gyakran különféle pszichiátriai állapotként diagnosztizálnak.
Más betegek klinikailag kóros állapotba kerülnek a járási nehézségek, esetlenségek vagy neurológiai diszfunkció miatt. Minél később kitör a betegség, annál lassabban halad. A mozgás azonban továbbra is csökken, csakúgy, mint a nyelvi képesség és a kognitív funkciók. Végül is a betegek az ágyhoz vannak kötve, és nagyrészt eszméletlenek a környezetükről.
Kései infantilis MLD: A látszólag normális növekedés és fejlődés után a járás és a beszéd képessége fokozatosan romlik. Miután a klinikai tünetek megjelentek, gyakran súlyosbodni látszanak több hónapos időszak alatt, váltakozva a stabilizáció és a bomlás időszakában. A gyermek elveszíti függetlenségét és végül ágyhoz kötődik, nem képes önmagától beszélni vagy enni. Görcsrohamok fordulhatnak elő ebben a szakaszban, és végül elmúlnak. Az összehúzódások gyakoriak és látszólag fájdalmasak. A gyermek még mindig képes mosolyogni és válaszolni szüleinek, de végül megvakul és nagyrészt kedvetlenné válik. Nehéz lesz lenyelni, és egy csőre lesz szükség a táplálkozás biztosításához. A halálozás ritkább, mint a fertőzések, például a tüdőgyulladás. A modern orvoslás és gondozás révén a gyermek sok éven át élhet
Juvenile MLD: négy és tizenkét éves kor között tör ki. A diagnózist gyakran az iskola korai éveiben állapítják meg, amikor a tanulmányi teljesítmény csökken. A gyermekeknek nehézségekbe ütközik az utasítások betartása és viselkedési rendellenességek jelentkeznek. Inkontinencia, járási nehézségek és artikulálatlan beszéd is előfordulhat. A tünetek előrehaladtával a gyermekek rohamokat szenvedhetnek, rendellenes testtartást mutatnak, remegés alakulhat ki, és végül elveszíthetik a járás képességét. A betegség terminális stádiuma hasonló a késői infantilis formához. Amint az ellátás minősége javult, egyre több beteg éri el felnőttkorát.
Felnőtt MLD: Az első tünetek nemi érettség után jelentkeznek, de 14 vagy 60 évesen is jelentkezhetnek. Korábban azokat a betegeket, akiknél a betegség 14 és 18 év között alakult ki, valószínűleg a fiatalkori alformához rendelték. A tipikus első jelek a személyiségváltozás, a gyenge munkateljesítmény és az érzelmi instabilitás. Gyakori a kezdeti pszichiátriai diagnózis, például a skizofrénia vagy a depresszió. Az alkohol és a kábítószerrel való visszaélés gyakran mellékhatás. Végül a kognitív és motoros funkciók fokozatos elvesztése következik be, amely általában egy-három évtizedig tart.
Többszörös szulfatázhiány: Ez az állapot általában a késői infantilis MLD-hez hasonló klinikai lefolyást mutat. Bizonyítékok vannak a szubformákra, amelyek a betegség későbbi megjelenésével járnak. A mukopoliszacharidok vizelettel történő kiválasztása, a csontváz rendellenességei és a jellegzetes járás a mucopolysaccharidosis, a progresszív degeneratív betegségek másik csoportjának kezdeti diagnózisához vezethet. Ichthyosis, szaruhártya opálossága, a máj és a lép megnagyobbodása, valamint a csontdeformációk a szulfatázhiány egyéb kóros állapotainak jelei, amelyek egyidejűleg jelentkezhetnek.
Aktivátorhiány: A mai napig túl kevés esetet vizsgáltak az MLD cerebrozid-szulfát aktivátor formájának tipikus klinikai lefolyásának leírására (AM aktivátor hiány). A betegség gyermekkor és felnőttkor között kitörhet. A legintenzívebben vizsgált esetek a fiatalkori MLD-hez hasonló klinikai folyamatokat mutattak.
Pszeudo-hiány: A pszeudo-aril-szulfatáz A (PM) hiány valójában nem az MLD egyik formája, hanem az alacsony enzimszint normális helyzete, amelyet összetéveszthetünk az MLD-vel. A populáció legalább tíz százaléka hordoz aril-szulfatáz A gént, amely csak a normál enzimaktivitás 10% -át mutatja. Ha mindkét aril-szulfatáz A génen vagy egy MLD génnel kombinálva van jelen, a beteg aril-szulfatáz A gén szintje csak a normális szint 5-10% -a. Ezt nehéz megkülönböztetni az MLD-betegek enzimszintjétől, ezért téves diagnózishoz vezethet.
Várható élettartam: Általában elmondható: minél előbb kitör a betegség, annál gyorsabban halad a betegség. A jobb minőségű és típusú ellátás az utóbbi években jelentősen késleltette a betegség lefolyását. Az előző években a táplálkozási nehézségek és a fertőző betegségek, például a tüdőgyulladás miatti nem megfelelő táplálkozás volt a halál végső oka. Azok a betegek, akiknél a betegség korán kialakult, 5-10 évig élnek; Azok a betegek, akiknél a betegség később, 20 vagy több év alatt kialakult. A várható élettartamra vonatkozó, sok tankönyvben szereplő információkat körültekintően kell vizsgálni.
Okok: Az MLD a szulfatidok lebontásának hibájából adódik a normál karbantartás és a mielin cseréje során. Ezt a hibát általában az aril-szulfatáz A súlyos hiánya okozza, amely az első enzim a szulfatid lebontásához vezető úton. A legtöbb esetben ez az aril-szulfatáz A gén mutációjának tudható be, de többszörös szulfatáz hiányban a mutáció egy másik, de még nem azonosított génben található, amely számos szulfatáz aktiválásában vesz részt.
További fehérje, a cerebrozid-szulfát aktivátor vagy a szapozin B, amely a mielin membránból az enzimbe juttatja a szulfatidot, kevés MLD-s betegből hiányzik (aktivátor hiány). Nem teljesen tisztázott, hogyan vezet a szulfatidok felhalmozódása a mielin feloldódásához. A legegyszerűbb magyarázat azonban az lenne, hogy ez a mielint képző sejtekben történő felhalmozódás kibővíti a citoplazmatikus térfogatukat és felülmúlja anyagcsere-képességüket.
Diagnózis: A mozgási nehézségek, az intellektuális hanyatlás vagy a fehérállomány betegségére utaló viselkedési problémák általában agyi vizsgálatokat és biokémiai értékelések sorozatát eredményezik. A cerebrospinális folyadékban a megnövekedett fehérjeszint, az idegvezetés lelassulása és a kiváltott lehetséges vizsgálatok hasznosak voltak a diagnózis felállításában. Manapság azonban a mágneses rezonancia képalkotás jellegzetes változásai a leggyakoribb indikációk a specifikus biokémiai vizsgálatokhoz.
Az aril-szulfatáz A erősen elnyomott aktivitását a leukocitákban általában diagnosztikusnak tekintik. Az esetek többségében az enzimaktivitást szintetikus szubsztrátok alkalmazásával mérik, ami kevés háttéraktivitást hagy más szulfatázok jelenléte miatt. Ez általában nem jelent problémát, de zavart okozhat, ha pszeudo-aril-szulfatáz A hiányra van lehetőség. Néhány laboratórium elvégezhet elemzéseket természetes szubsztrátokon. Az enzimhiba a vizeletben, a könnyfolyadékban, a hajgyökerekben és a szöveti biopsziákban is kimutatható. Fontos felmérni az álhiány lehetőségét a szülői szűrés vagy genetikai elemzés segítségével.
A bőrbiopsziából kinőtt fibroblasztok felhasználhatók az ép sejt szulfatidok lebontására való képességének tesztelésére (szulfatid expozíciós teszt). Ez gyakran segít a diagnosztikai bizonytalanságok felszámolásában. A szulfatidok vizelettel történő kiválasztásának mérése hasznos a szulfatid hibás lebontásának megerősítésében, ha a klinikai és enzimatikus információk nem egyeznek. Korábban fontos kritérium volt a metálkromatikus lerakódások kimutatása a surális ideg- vagy kötőhártya-biopsziákban. Ma azonban mindkettőt csak a bizonytalan diagnózisok tisztázására használják.
A többszörös szulfatázhiányt a leukocitákban vagy szövetekben található különféle szulfatázok vizsgálatával diagnosztizálják. A különböző szulfatázok hiányának mértéke betegenként változhat.
Az MLD aktivátorhiányos formájának diagnosztizálása továbbra is nehéz. A rendellenes szulfatid expozíciós teszt aktivátor-korrekcióját vagy a sejtkivonatok immunológiai kiértékelését alkalmazták, de ezeknek a teszteknek a rendelkezésre állása korlátozott.
Epidemiológia: Az MLD az egész világon előfordul fajtól, etnikai vagy földrajzi csoporttól függetlenül. Alkalmanként kiderült, hogy a betegség nagy gyakorisággal fordul elő beltenyésztett csoportok között, például a Habbanite zsidó lakosság körében. Az MLD előfordulási gyakorisága általában 1: 40 000 - 1: 100 000. Az átviteli frekvencia 1: 100 és 1: 150 közötti lenne. Ezek csak durva becslések, és lehetséges, hogy egy jobb diagnózis, különösen a későbbiekben, némileg növelheti ezeket a számokat.
A többszörös szulfatáz-hiány ritkábban fordul elő, és az aktivátor-hiány-variáns nagyon ritka. Csak néhány esetről számolnak be.
Genetika: Úgy tűnik, hogy az MLD minden formája autoszomális recesszív módon öröklődik, így az aril-szulfatáz A alformákban, a többszörös szulfatázban és az aktivátor hiányában különböző gének vesznek részt. Az aril-szulfatáz A gén szerkezete, amely a 22. kromoszóma hosszú karjának vége közelében helyezkedik el., viszonylag rövid és 8 exonból áll (a fehérjékben megnyilvánuló genetikai információ hordozói). A referenciagén szerkezetének 50 és 100 variációját fedezték fel eddig.
A betegséghez kapcsolódó mutációkat kísérletileg két csoportra osztották. Az egyik (0) az aktív géntermék teljes hiányát eredményezi, míg a másik (R) funkcionális enzimjeinek szintje alacsony. A 0 típusú mutációk két példánya az MLD késői infantilis formájához vezet. A fiatalkori formák általában egy 0 típusú és egy R típusú mutációval, a felnőtt formák pedig két R típusú mutációval társulnak. Viszonylag gyakori polimorfizmus, a pszeudo-aril-szulfatáz A hiány áll fenn. Ez a génpár jelentősen csökkent enzimaktivitású génterméket eredményez, de úgy tűnik, hogy ez elegendő az MLD-szerű tünetek megelőzéséhez, még akkor is, ha 0 típusú A mutáció jelen van.
Az aril-szulfatáz A gén nagyszámú változását ismerték fel, de a betegséghez kapcsolódó számos mutációt még nem sikerült azonosítani. Ez pillanatnyilag lehetetlenné teszi a fuvarozók általános szűrését. Másrészt lehetséges azonosítani a hordozót azokban a családokban, amelyekben a mutációk ismertek.
A cerebrozid-szulfatáz aktivátor vagy a szapozin B egy nagyobb ősfehérjéből származik, amelyet proszapozinnak neveznek. A proszapozin gén a 10. kromoszómán helyezkedik el. Az MLD aktivátorhiányos formája a proszapozin molekula szapozin B részében mutációk következménye, amelyek azonban úgy tűnik, hogy nem befolyásolják a közös őstől származó más szapozinokat. A gén másutt végzett mutációk más szapozinhiányos szindrómákhoz vezethetnek. A proszapozin szekrécióját teljesen kiküszöbölő mutáció súlyos rendellenességet eredményez, amely nem hasonlít az MLD-re.
A többszörös szulfatázhiányért felelős enzim és gén jellege jelenleg nem ismert. Az aktív hely cisztein-maradékának egyszeri változása ehhez kapcsolódik, de a folyamatért felelős enzimet még nem jellemezték és nem magyarázták molekuláris biológia szempontjából.
Betegségmodellek: Az állatokban az MLD-vel természetesen előforduló analógok nem ismertek. Az MLD betegek fibroblasztjai hatékony betegségmodellt kínálnak. Ez a modell azonban csak a természetes mutációkra korlátozódik, és nem használható az idegrendszerre jellemző kérdések megválaszolására. A farmakológiai, enzimpótló és génpótló terápiákat sejttenyészetben értékelték, de az eredményeket nem lehet közvetlenül intakt szervezetekre extrapolálni (extrapolálni).
Egerekkel végzett kísérletek során kifejlesztettek egy aril-szulfatáz A hiányú törzs tenyészetet, de a hiba következményei csak több hónap vagy egy év után jelentkeznek. Csak az idősebb egereknél jelentkeznek jelentős tünetek. Ez a modell nem tudja utánozni az emberek betegségét a betegség progressziója szempontjából, de jelentős betekintést nyújthat a hiba korai megnyilvánulásaiba.
Hordozó tesztek: Ha a családban előforduló mutációk ismertek, a hordozók egyes családokban csökkent enzimaktivitással vagy genetikai elemzéssel azonosíthatók. Az MLD-hordozók számára azonban még nem áll rendelkezésre megbízható és gazdaságos általános szűrőrendszer. Az áldeficit génpár magas előfordulása megnehezíti az egyedüli enzimaktivitásokra való támaszkodást.
Prenatális diagnózis: Az MLD aril-szulfatáz A-hiány formái prenatálisan diagnosztizálhatók akár amniocentézissel (a magzatvíz vizsgálata), akár a chorion villusok (membránok) mintavételével nyert sejtekkel. A prenatális diagnózist általában csak azoknál a pároknál vesszük figyelembe, akiknek már van MLD-s gyermekük, vagy akik közeli rokonai az állapotnak. A szintetikus szubsztrátokkal végzett enzimelemzés általában elegendő, ha megállapítható, hogy az ál-hiány gén nincs jelen. A cerebrozid-szulfát stresszteszt akkor alkalmazható, ha ál-hiány miatt alacsony az enzimszint lehetősége.
Kezelés: Jelenleg az MLD kezelési lehetőségei korlátozottak. A gyógyszerek felhasználhatók bizonyos tünetek enyhítésére, de ezek nem lassítják a betegség előrehaladását. Az étrendnek több formáját alkalmazták, de nincs hatása. A mutáns enzimek stabilizálását célzó kezelések a hiányzó aktivitás pótlásával vagy egy funkcionális gén leadásával bebizonyosodtak, hogy hasznosak a bőr fibroblaszt tenyészeteiben, de a tényleges betegeknél még nem alkalmazták őket hatékonyan. A csontvelő-transzplantációt számos MLD-betegnél alkalmazták. A betegség progressziója láthatóan lelassult vagy sok esetben leállt. Ez az eljárás azonban eredendően kockázatos és nagymértékben függ az optimálisan egyező donorok elérhetőségétől.
A kezelés pozitív hatásai nem azonnal nyilvánulnak meg, és a legjobb körülmények között is a betegség több hónapig tovább fejlődhet. Sok beteg túl előrehaladott ahhoz, hogy a diagnózis felállításáig megkapja e kezelés előnyeit. A csontvelő-átültetési technikák gyors javításának csökkentenie kell a halálozási arányokat maga a transzplantáció miatt.
Ez a megközelítés valószínűleg akkor a leghatékonyabb, ha a betegség tüneteinek megjelenése előtt alkalmazzák. Ezért nagyon megbízható pre-tüneti diagnosztikai módszerekre van szükség az MLD-s betegek számára annak érdekében, hogy a csontvelő-transzplantációs terápia általánosan alkalmazható legyen.