Metreleptin

Leptin analóg generalizált és parciális lipodystrophiában

Matthias Desch, Kogl, Ausztria

generalizált parciális

A lipodistrófia nagyon ritka állapot. A betegek a bőr alatti zsír hiányában vagy elégtelenségében szenvednek, és ennek következtében az endokrin szövetek elégtelen működése miatt. Ez általában méhen kívüli zsírlerakódásokhoz vezet az izmokban és a májban, súlyos metabolikus egyensúlyhiányokkal kombinálva, amelyek hasonlóak a cukorbetegséghez vagy az elhízáshoz. A zsírszövet károsodott endokrin funkciója miatt a betegek általában leptinhiányban szenvednek. A Metreleptin alkalmazásával immár szintetikus leptin analóg áll rendelkezésre a lipodisztrófia leptinhiányának kezelésére. A terápia jelentősen javíthatja az anyagcserezavarokat.
Drogterápia 2019; 37: 274-6.

jelzés

A Metreleptin (Myalepta ®) egy leptinpótló terápia, amelyet étrenddel kombinálva alkalmaznak a leptinhiány hatásainak kezelésére lipodystrophiás (LD) betegeknél:

  • megerősített veleszületett generalizált LD-vel (Berardinelli-Seip-szindróma) vagy szerzett generalizált LD-vel (Lawrence-szindróma) felnőtteknél és két évnél idősebb gyermekeknél.
  • megerősített családi vagy szerzett parciális LD-vel (Barraquer-Simons-szindróma) felnőtteknél és gyermekeknél, de 12 éves korban, akiknél a szokásos kezeléssel nem sikerült elérni a megfelelő anyagcsere-kontrollt [6].

gyógyszertan

Farmakodinamika (hatásmechanizmus)

Az LD nagyon ritka betegség (prevalencia 1: 1 000 000), és a bőr alatti zsírszövet hiánya vagy teljes hiánya jellemzi. Az LD lehet genetikai vagy szerzett (például autoimmun betegségek révén). A hiányzó zsírszövet eloszlásától függően megkülönböztetnek egy általánosított (az egész testet érintő) és egy részleges (az érintett testrészeket) formát (Ábra. 1) [1, 5, 7, 9–12]:

  • Veleszületett generalizált lipodystrophia (CGL, Berardinelli-Seip szindróma)
  • Családi részleges LD (FPLD)
  • Szerzett generalizált LD (AGL, Lawrence-szindróma)
  • Megszerzett parciális LD (APL, Barraquer-Simons szindróma)

1. ábra. A lipodystrophia (LD) formái [5 után]. A) 33 éves nő, veleszületett, generalizált lipodystrophiában (Berardinelli-Seip-szindróma): Hiányzó bőr alatti zsír, kiálló köldök, acanthosis nigricans a nyakban és a hónaljban, akromegaloid megjelenés. B) 26 éves nő, családi parciális lipodystrophiában: a végtagok szubkután zsírszövetének hiánya, az arcon és az állon lerakódások. C) 8 éves fiú szerzett, generalizált lipodystrophiával: Acanthosis nigricans a nyakon, a hónaljban és az ágyékban. D) 45 éves nő, akinek részleges lipodystrophiája van (Barraquer-Simons szindróma): a bőr alatti zsírszövet hiánya az arcon, a nyakon, a felső végtagokon és a mellkason; Lipodystrophia az elülső combokon.

Kiderült, hogy a helyes diagnózis felállítása gyakran hosszú időbe telik, mivel a betegség nagyon ritka, és sok tapasztalatot igényel a kezelő orvostól. A differenciáldiagnózisnak tisztáznia kell azokat a betegségeket, amelyek súlyvesztéshez is vezethetnek (krónikus fertőzések, alultápláltság, anorexia nervosa, kontrollálatlan diabetes mellitus, tirotoxicosis, rák okozta cachexia, mellékvesekéreg elégtelenség stb.).

A leptin főleg a szubkután zsírszövetben szintetizálódik, kulcsszerepet játszik a zsír- és glükóz-anyagcserében, és szabályozza az éhségérzetet. Mivel LD-betegeknél hiányzik a szubkután zsírszövet, leptinhiány van, de ez nem kötelező. A zsírszövet hiányának és a leptin hiányának kombinációja a méhen kívüli zsírlerakódások fő oka, főleg a májban és az izmokban [7, 8]. Ez tipikus anyagcsere-problémákhoz vezet, mint például az inzulinrezisztencia, a diabetes mellitus és a hipertrigliceridémia, és ennek megfelelően növeli a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. Lényeges probléma, hogy az anyagcsere-egyensúlyhiány általában túlzott, és nehéz kezelni a klasszikus glükóz- és triglicerid (TG) -csökkentő gyógyszerekkel, ellentétben a gyakori diabetes mellitus vagy elhízás tüneteivel. A metformint, az inzulint, a fibrátokat és a sztatinokat elsősorban a gyakran refrakter anyagcserezavarok (többnyire nagy dózisokban) farmakológiai terápiájára használják, az életmód módosítása is nagyon fontos [3].

Ha bebizonyosodik egy leptinhiány, a közelmúltban a leptin helyettesíthető további terápiás intézkedésként. A metreleptint (rekombináns, humán N-metionilleptin; Myalepta ®) 2018. július 30. óta engedélyezték az EU-ban általános és részleges LD kezelésére.

Farmakokinetika

A farmakokinetikáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A fő farmakokinetikai paraméterek asztal 1 felsorolt ​​[6].

fülre. 1. A metreleptin farmakokinetikai paraméterei [6]

Felszívódás (egyszeri szubkután alkalmazás), cmax

0,1 mg/testtömeg-kg/nap: 370 ± 184 ml/kg

0,3 mg/testtömeg-kg/nap: 398 ± 92 ml/kg

3,0 mg/testtömeg-kg/nap: 436 ± 116 ml/kg

(a plazma térfogatának kb. 4-5-szerese)

Nincsenek felmérések, feltehetően részben az endogén fehérje katabolizmusáról

Főleg a vesén keresztül

3,8–4,7 óra, késik az ADA-kban

ADA: gyógyszerellenes antitest; KG: testtömeg

Klinikai eredmények

Hatékonyságra vonatkozó adatok

A metreleptin hatékonyságát és biztonságosságát számos kis, egykarú vizsgálatban értékelték generalizált és parciális LD-ben szenvedő betegeknél. Ezek közül a legnagyobbat 14 év alatt hajtották végre, és már több egyedi kiadványban is megjelent.

Metreleptin generalizált és parciális lipodystrophiában

Végső elemzés céljából két, külön tanulmányi protokollal rendelkező és egy kísérleti tanulmányból (2000–2003) és a fent említett hosszú távú vizsgálatból (2001–2014) származó adatokat különítettük el. A hosszú távú vizsgálatban részt vevő betegek többsége szintén részt vett a kísérleti vizsgálatban. A résztvevőknek legalább hat hónaposnak kellett lenniük, klinikailag releváns LD-vel és legalább egy anyagcserezavarral kellett rendelkezniük. A primer végpont a HbA1c változás és az éhomi TG százalékos változása volt a kiindulási értékhez viszonyítva a 12. hónapban. A metreleptin dózisát az életkorhoz és a nemhez igazították, és a klinikai válasznak megfelelően egy komplex minta szerint, amelyből a dózis jóváhagyás után keletkezett (lásd ott) [4, 6]. Az eredmények a 2. táblázat és 3 Látható.

2. fül. Eredmények generalizált lipodystrophiában (LD) [4]