Milyen szerepet játszik a krónikus veseelégtelenségben a foszfátegyensúly és az érrendszer meszesedése
Milyen szerepet játszik a foszfátegyensúly és az érrendszer meszesedése a krónikus vesebetegségben?
bevezetés
A jelenlegi szakirodalom viszonylag egyértelműen jelzi, hogy a foszfát káros hatásokat okozhat a szív- és érrendszerre. A jelenlegi étkezési szokásainkkal (túl) sok foszfátot veszünk be (kb. 1000–1500 mg/nap). Testünknek szorosan ellenőriznie kell a foszfát egyensúlyt. A foszfátegyensúly szabályozatlansága különösen krónikus veseelégtelenségben fordul elő. A foszfát-toxicitás kardiovaszkuláris hatásai valószínűleg jelentősen felgyorsulnak, és kiterjedt érrendszeri meszesedéshez vezetnek [1].
Foszfát homeosztázis
Az étellel elfogyasztott foszfát különösen a vékonybélben, nagyjából egyenlő részekben szívódik fel transzcelluláris aktív nátrium-foszfát-transzport (NaPi-IIb) és paracelluláris transzport révén. Az élelmiszerekhez mesterségesen hozzáadott foszfátok valószínűleg sokkal jobban felszívódnak, mint a növényi élelmiszerekben található foszfátok. A vér foszfátszintje tiszta cirkadián ritmust mutat és reggel alacsony, de éjszaka magas [1,2,3].
Fiziológiai pH-n a keringő foszfát valójában komplexet képez a kalciummal, és hidroxi-apatit kristályokat képez. Ezt megakadályozzák a vérben és az érszövetben úgynevezett meszesedésgátlók, például fetuin-A, mátrix-GLA (y-karboxi-glutaminsav) fehérje vagy pirofoszfát. Ezek a meszesedésgátlók megakadályozhatják a hidroxiapatit növekedését azáltal, hogy kalcium-foszfát részecskéket kalcium-foszfát primer fehérje (CPP) részecskékbe foglalnak. Ha az mineralizációs stressz túlságosan megnő vagy elégtelen meszesedési inhibitorok vannak jelen, akkor „kudarcot valló” másodlagos CPP-k alakulnak ki, elősegítve az ektopikus meszesedést. A foszfát és az "anti-meszesedés" egyensúlyának tulajdonságait úgy lehet meghatározni, hogy teszteljük a páciens vérében a meszesedésre való hajlamot [4].
Fiziológiai körülmények között a foszfát kalciummal együtt tárolható a csontokban. A keringő foszfátot a vesében is szűrjük és v. a. a proximális tubulusban transzcellulárisan felszívódik a NaPi-IIa, NaPi-IIc és PiT-2 nátrium-foszfát kotranszporterek által. A keringő foszfátszintet 3 hormon szabályozza [5]:
A mellékpajzsmirigy hormon (PTH) szabályozza a foszfát visszaszívódásának korai szakaszát a foszfát felszívódása után, és elősegíti az FGF23 ("fibroblaszt növekedési faktor 23") felszabadulását. A PTH a vesefoszfát transzporterek internalizálásával gátolja a foszfát visszaszívódását. A PTH elősegíti a kalcium és a foszfát felszabadulását a csontból és a kalcitriol képződését a vesében.
Az FGF23 a csontban képződik, és a PTH-hoz hasonlóan fokozott foszfátkiválasztást eredményez a vesékben. Az FGF23 azonban gátolja a kalcitriol képződését a vesékben és a PTH felszabadulását a mellékpajzsmirigyben.
Aktív D3-vitamin (1,25 [OH] 2D3 vagy kalcitriol) a vese proximális tubulusában termelődik. A kalcitriol az aktív transzport növelésével elősegíti a kalcium és a foszfát felszívódását a belekben. Az, hogy a kalcitriol képes-e növelni a vesefoszfát visszaszívódását, még mindig ellentmondásos. A kalcitriol gátolja a PTH felszabadulást és elősegíti az FGF23 felszabadulását.
Van egy szorosan összekapcsolt ellenőrző hurok, amely állandó szinten tartja a foszfátszintet. A meszesedésgátlók megakadályozzák a keringő kalcium és foszfát kicsapódását a vérben és a szövetekben (1. ábra).
Foszfát diszreguláció krónikus veseelégtelenségben
A vesefunkció csökkenésével a foszfát szűrése csökken, ami aktiválja az endokrin rendszert a foszfát kiválasztáshoz. Amikor a glomeruláris szűrési sebességet (GFR) 60 ml/perc/1,73 m 2 -re csökkentjük, az FGF23 szint emelkedik és a kalcitriol szint csökken. A PTH szint csak késéssel emelkedik, amikor a vesefunkció tovább csökken. Ez csökkenti a vesefoszfát visszaszívódását, és a foszfát kiválasztása a csökkent szűrés ellenére állandó marad [1].
Ha a GFR 30 ml/perc/1,73 m 2 alá esik, akkor a csökkent foszfátszűrést a vese visszaszívódásának gátlásával már nem lehet kompenzálni. A foszfátszint emelkedik, és hiperfoszfatémia lép fel. Ez tovább stimulálja az FGF23 felszabadulását a csontban, és ennek eredményeként a kalcitriol szintje tovább csökken. Érdekes módon a vesében csökken az α - Klotho, az FGF23 coreceptorja, ami gyengítheti az FGF23 foszfatirikus hatásait [1].
A csökkent kalcitriolszint a kalcium és a foszfát transzcelluláris felszívódásához vezet a bélben. Nem világos, hogy a paracelluláris foszfát felszívódása szabályozott-e és hogyan. Magas foszfátfelvétel esetén, legalábbis elméletileg, az aktív foszfáttranszport gátlását a paracelluláris foszfáttranszport teljesen kompenzálhatná. A paracelluláris foszfáttranszport új gyógyszerekkel csökkenthető, például az NHE3 ("nátrium-hidrogéncserélő 3") inhibitor Tenapanor [2].
A csökkent kalcitriolszint a bél kalcium felszívódásának csökkenéséhez vezet. Ha a meszesedés gátlói nem működnek vagy túlterheltek, akkor a kalcium komplexet képez foszfáttal. Ezen hatások eredményeként a mellékpajzsmirigy "kalcium-érzékelő receptorai" már nem aktiválódnak kellőképpen, ami fokozott PTH felszabaduláshoz vezet, ami azt jelenti, hogy több kalcium és foszfát felszívódik a csontból [5].
Értesítés.
Előrehaladott krónikus veseelégtelenség esetén a foszfát a megnövekedett FGF23 és PTH szint ellenére már nem választódik ki megfelelően vesén keresztül. A foszfát bél abszorpciója valószínűleg nem csökkenthető kompenzációs módon. A foszfát egyre inkább kalciummal szabadul fel a csontokból. A magas foszfátszint túlterheli a meszesedésgátlókat (1. ábra).
Foszfát indukálta vaszkuláris meszesedés
Nagyon jól dokumentálták, hogy a veseelégtelenségben fellépő hiperfoszfatémia a kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt káros hatásokkal és a megnövekedett kardiovaszkuláris mortalitással jár. Érdekes módon hasonló összefüggések tapasztalhatók az egészséges populációban is; H. még a "normál tartományba eső" foszfátszint mellett is. A foszfát által a káros hatások közvetítésének mechanizmusai még nem bizonyítottak végérvényesen. Fontos hatás lehet azonban a mediális érrendszeri meszesedés (Mönckeberg mediális szklerózis) kialakulása, amely az artériák izomrétegében fordul elő. Ez jelentősen eltér az érelmeszesedéses plakk intim meszesedésétől [1, 6].
A vaszkuláris simaizom sejtek valószínűleg központi szerepet játszanak a mediális vaszkuláris meszesedésben. Normál körülmények között ezek a sejtek meszesedésgátlók, például pirofoszfát előállításával megakadályozzák a méhen kívüli mineralizációt. Magas foszfátszint mellett azonban ezek a sejtek oszteoblasztos és kondroblasztikus tulajdonságú sejtekké alakulhatnak. Ezt a transzdifferenciálódást elősegíthetik gyulladásos folyamatok és hiperglikémia is [7].
A transzdifferenciált vaszkuláris izomsejtek számos hatást váltanak ki [7]:
Megakadályozzák a meszesedésgátlók működését, v. a. a kristályosodást gátló pirofoszfát lehasításával.
A transzdifferenciált vaszkuláris izomsejtek apoptotikus és exosomális vezikulákat szabadítanak fel, amelyek meszesedési nidusként működnek és szabályozzák a hidroxi-apatit kristályok képződését.
A fiziológiás extracelluláris mátrixot lebontják és átalakítják csontszerű mátrixsá.
Osteogén és gyulladásos citokinek szabadulnak fel, amelyek növelik a további érrendszeri izomsejtek átalakulását.
Ezek a hatások az artériákban kialakuló prokalkifikáló környezet kialakulásához vezetnek, amely bizonyos párhuzamokkal rendelkezik a csont mineralizációjával. Ez lehetővé teszi az edények aktív és szabályozott mineralizálását. Azt, hogy ezek a meszesedések hátrányosan befolyásolják a szív- és érrendszert, nem pontosan értjük. A fokozott szívterheléssel járó erek megmerevedése és a szervi véráramlás autoregulációjának zavara valószínűleg fontos szerepet játszik [6, 8].
Értesítés.
A hiperfoszfatémia krónikus vesebetegségben elősegíti az érrendszeri meszesedés kialakulását és az érizomsejtek oszteo-/kondrogén transzdifferenciálódását. A transzdifferenciált vaszkuláris izomsejtek megindítják az erek aktív mineralizációját.
következtetés a gyakorlatra
A foszfátmérleg valószínűleg alábecsült fontosságú, és a veseelégtelenség megértésében még mindig számos hiányosság van.
A könnyen felszívódó foszfátok csökkentésére szolgáló étrendi intézkedések és a foszfátkötők adagolása ésszerűnek tűnik.
A bélfoszfát-felvétel gátlása azonban valószínűleg nem elegendő a foszfát-túlterhelés kompenzálásához, mivel a foszfát a csontból is felszabadul.
A preklinikai kutatások során vannak kezdeti megközelítések arra vonatkozóan, hogyan lehetne csökkenteni a foszfát toxikus hatásait és az érrendszeri meszesedések kialakulását. Ezek a megközelítések magukban foglalják például a magnézium- vagy cinkpótlást, az aldoszteron blokádot vagy a K-vitamin kezelést, de egyelőre nincsenek klinikai adatok ilyen megközelítések széles körű használatáról.
Az új diagnosztikai tesztek, például a vér meszesedésére való hajlam, értékes klinikai információkat nyújthatnak a jövőben.
irodalom
Vervloet MG és mtsai (2017) A foszfát szerepe a vesebetegségben. Nat Rev Nephrol 13 (1): 27-38
Levi M és mtsai (2019) A foszfáttranszport mechanizmusai. Nat Rev Nephrol 15 (8): 482-500
St-Jules DE és mtsai (2017) A vizelettel kiválasztott növényekből, állatokból és élelmiszer-adalékanyagokból származó étrendi foszfor arányának vizsgálata. J Ren Nutr 27 (2): 78-83
Pasch A, Jahnen-Dechent W, Smith ER (2018) Foszfát, kalcifikáció a vérben és az ásványi stressz: a fiziológiás vér-ásványi anyag pufferrendszer és összefüggése a kardiovaszkuláris rizikóval. Int J Nephrol 2018: 9182078
Jacquillet G, Unwin RJ (2019) A foszfát fiziológiai szabályozása D-vitamin, mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) és foszfát (pi) által. Pflugers Arch 471 (1): 83-98
Voelkl J, Cejka D, Alesutan I (2019a) A vaszkuláris meszesedés mechanizmusainak áttekintése krónikus vesebetegség során. Curr Opin Nephrol Hypertens 28 (4): 289-296
Voelkl J és mtsai (2019b) A vaszkuláris simaizomsejtek meszesedésében szerepet játszó jelátviteli utak hiperfoszfatémia során. Cell Mol Life Sci. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03054-z
Lanzer P és mtsai (2014) A medialis vaszkuláris meszesedés felülvizsgálva: áttekintés és perspektívák. Eur Heart J 35 (23): 1515-1525