Myelodysplasticus szindróma (MDS) - Tünetek, diagnosztika, terápia sárga lista

A myelodysplasticus szindróma (MDS) kifejezés a klonális hematopoietikus rendellenességek heterogén csoportjára terjed ki, amelynek oka ismeretlen. A betegségek körülbelül egyharmada leukémiává alakul. A betegek vérszegénység, thrombocytopenia és/vagy neutropenia klinikai megnyilvánulásai lehetnek.

Myelodysplasticus szindróma (MDS): áttekintés

MDS, myelodysplasia, korábban szintén: kúszó leukémia vagy pre-leukémia

meghatározás

tünetek

A mielodiszpláziás szindróma (MDS) kifejezés magában foglalja az ismeretlen okú klonális hematopoietikus rendellenességek heterogén csoportját, amelyek gyakran fordulnak elő az öregedő népességben. A betegség minden formáját egy vagy több perifériás vér citopénia jellemzi. A csontvelő sejtek morfológiája és érése aberráns (dysmyelopoiesis), ami a vörös és fehér vérsejtek és vérlemezkék hatástalan termeléséhez vezet.

A mielodiszpláziás szindrómák (MDS) a vérképző őssejtek klonális betegségei, amelyekre a vérkép és csontvelő sejtek dysplasia jellemző, haematopoietikus elégtelenség és fokozott az akut myeloid leukémia kialakulásának kockázata. A fő megállapítás általában vérszegénység, gyakran bi- vagy pancytopenia is.

A csontvelő gyakran normo- vagy hipercelluláris, hipocelluláris az esetek kb. 10% -ában. A dysplasia jelei egy vagy több sejtsorban diagnosztikailag fontosak. Az MDS diagnózisának megállapításához a sorban lévő sejtek legalább 10% -ának egyértelmű dysplasia jeleivel kell rendelkeznie.

Az MDS-ben szenvedő betegek vérszegénység, thrombocytopenia és/vagy neutropenia klinikai megnyilvánulásai lehetnek. Egyes betegeknél az MDS indolens betegség; más betegeknél jelentős citopénia alakul ki. Az ebből eredő szövődmények (pl. Vérzés és fertőzés) felelősek az MDS-hez kapcsolódó halálozás szinte egészéért. Az MDS-megbetegedések körülbelül 30% -a agresszív és a leukémia akut formájává válik.

A WHO jelenlegi, 2016-tól kezdődő osztályozásában a vegyes myelodysplasticus-myeloproliferatív neoplazmák csoportja megkülönböztethető a tiszta MDS-től.

Járványtan

Az MDS évente körülbelül 4-5/100 000 lakos gyakoriságával a leggyakoribb rosszindulatú hematológiai betegségek közé tartozik. 70 éves kortól az incidencia> 30/100 000 lakosra nő. A megjelenés medián életkora körülbelül 75 év. A betegek csak 10% -a fiatalabb, mint 50 év. A nőket valamivel kevésbé érinti, mint a férfiakat.

okoz

Az MDS etiológiája csak az esetek 15% -ában ismert. A következő egyéni tényezőknek önmagukban vagy együttesen kell elősegíteniük az MDS kialakulását:

  • Sugárzás és/vagy kemoterápia (10%); Különösen az alkilező szerekkel végzett kezelés, sugárterápiával kombinálva (pl. Limfóma esetén), összefüggésben áll azzal a kockázattal, hogy az MDS másodlagos daganatként fordul elő (másodlagos MDS).
  • Benzolt vagy más szerves oldószereket tartalmazó anyagok hosszú távú foglalkozási kitettsége
  • magas szintű radioaktív sugárzás
  • Örökletes hajlam figyelhető meg a gyermekgyógyászati ​​esetek 30% -ában.

Patogenezis

Úgy tűnik, hogy az MDS patogenezisében oksági szerepet játszik a genomkárosodás fokozatos felhalmozódása, mint például a kromoszóma-rendellenességek, a DNS-pontmutációk és a hematopoietikus őssejtek epigenetikai változásai. Feltételezzük, hogy ez olyan rosszindulatú őssejtek szelekciójához vezet, amelyek őssejtjeikkel egyre inkább klónikusan kolonizálják a csontvelőt és kiszorítják az egészséges vérképzést. Ez végső soron a csontvelő hatástalan hematopoiesisében nyilvánul meg, a perifériás vérben a megfelelő citopéniákkal, a hipercelluláris csontvelő ellenére.

Az elmúlt évtizedben számos kromoszómaváltozás mellett főként a splicing készülék génjeinek pontmutációi (pl. SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1), az epigenetikai módosítások szabályozói (pl. DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2 ) és transzkripciós faktorokkal azonosítják (pl. RUNX1, TP53, ETV6, NPM1, CEBPalpha, GATA2). A korábban ismert visszatérő mutációk közül legalább egy az MDS-betegek kb. 90% -ában kimutatható.

Az elmúlt évek kezdeti kísérleti munkája azt mutatta, hogy a genetikai károsodás önmagában a csontvelő stroma területén elegendő lehet egy MDS fenotípus előállításához.

Az MDS további patogenetikai aspektusai az érett progenitor sejtek zavart vagy fokozott apoptózis-hajlama és immunmodulációs folyamatok.

Tünetek

Az MDS tünetei az érintett vérsejtektől függenek.

A vörösvértestek hiánya (vérszegénység) a következőkben nyilvánul meg:

  • Az életminőség és a teljesítmény korlátozása
  • Légszomj, különösen megterhelés alatt, általános fizikai gyengeség, versenyző szív és fejfájás
  • Szív- vagy cerebrovaszkuláris elégtelenség vagy koszorúér-betegség tünetei (súlyosbodhatnak)
  • Látászavarok vagy zavart állapotok
  • A nyálkahártya (hemoglobin [Hb] többnyire 10 g/dl alatt) és a körömágy sápadtsága
  • Nem specifikus panaszok, például étvágytalanság és gyomor-bélrendszeri panaszok
  • Fáradtság

Ha nincs leukocita (leukopenia/neutropenia), akkor visszatérő fertőzések fordulnak elő, különösen a hörgőrendszerben.
A véralvadási rendellenességek és a vérzés (ritkán) a vérlemezkék hiányának tudhatók be, és a következőkben nyilvánulnak meg:

  • Petechiae
  • Ínyvérzés
  • Haematoma kisebb trauma után
  • súlyos vérzés, például a gyomor-bél traktusban, az alsó húgyutak területén, a retinában vagy a központi idegrendszerben (a betegek 10% -ában)

Diagnózis

Kezdeti diagnózis

Az MSD diagnosztikájának bevett módszerei a következők:

  • Számos differenciáldiagnózis kizárása
  • Vérszámlálás
  • Differenciál vérkép
  • Csontvelői vizsgálat

Bizonytalan diagnózis, különösen meghatározatlan jelentőségű idiopátiás citopéniák (ICUS) vagy ismeretlen jelentőségű idiopátiás dysplasia (IDUS), normál kariotípus esetén a szomatikus mutációk és Hasznos lehet a csontvelő sejtek áramlási citometriás elemzése. Szerzett mutációk, különösen az epigenetikus szabályozásban és a kromatin átalakításában szerepet játszó génekben (TET2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, EZH2), pre-mRNS splicingben (SF3B1, SRSF2, U2AF1), transzkripcióban (TP53, RUNX1, (II) (III)) és részt vesznek a szignáltranszdukcióban (pl. NRAS, CBL) a legtöbb MDS betegségben fordulnak elő, és klonális betegséget bizonyíthatnak.

A WHO a következő osztályozási rendszert dolgozta ki az MDS különböző formáira a klinikai jellemzők, a perifériás vér és a csontvelő leletei és a citogenetikai elemzések alapján:

A FAB osztályozás öt MDS altípust különböztet meg:

  • Refrakter vérszegénység (RA)
  • Ring Sideroblast refrakter vérszegénység (RARS)
  • Tűzálló vérszegénység felesleges robbanásokkal (RAEB)
  • Tűzálló vérszegénység, felesleges robbanásokkal a transzformációban (RAEB-T)
  • Krónikus mielomonocita leukémia (CMML)

folyamatirányítás

A rendszeres vérkép mellett további csontvelői vizsgálat ajánlott, ha progresszió gyanúja merül fel, vagy a tervezett gyógyító terápia előtt. A csontvelő vizsgálat rendszeres (éves) elvégzését (általában csak csontvelő aspirációval) jelenleg a korai felismerés előnyével alkalmazzák. B. egy klonális evolúció, de azzal a hátránnyal is, hogy a beteg számára az ellentmondásosan tárgyalt (alacsony) teher nehezedik. A csontvelő eredményeit rendszeresen ellenőrzik a klinikai vizsgálatok részeként és az MDS központokban.

Az MDS kezelésére adott válaszkritériumok egy nemzetközi munkacsoport ajánlásain alapulnak, amely kétféle választ határoz meg:

  • A betegség lefolyásának megváltoztatását célzó kezelésekre adott reakciók (főleg allogén őssejt-transzplantáció, intenzív kemoterápia):
    o teljes remisszió
    o részleges remisszió
    o stabil betegség
    o a betegség progressziója
  • A citopéniák javulása ("hematológiai javulás") egy, két vagy három vonalon (eritroid, trombocita és neutrofil reakciók), de nincs nyilvánvaló hatása a betegség progressziójára

terápia

Egyrészt a betegek túlnyomórészt időskora és gyakori társbetegségei, másrészt a hagyományos terápiás megközelítések terápiás toxicitása és gyakran nem kielégítő válaszaránya komplex kihívást jelentenek az MDS-betegek kezelésében. A terápiás lehetőségeket mindig egyedileg kell a beteghez igazítani a profit érdekében életminőség és élettartam. Az allogén őssejt-transzplantáció gyógyító eljárása csak gyakorlati kezelési lehetőség a 70 évesnél idősebb betegek kisebbsége számára.

A szakmai szövetségek terápiás ajánlásai szerint az MDS-ben szenvedő betegek terápiás stratégiáinak a kockázati rétegződésen kell alapulniuk (lásd a „prognózis” szakaszt). A terápia alapja a szupportív terápia, különösen eritropoietin, vörösvértest-koncentrátumok és szükség esetén vas-kelátképzés, valamint pneumococcusok elleni védőoltások beadásával. Az előrehaladott MDS-ben szenvedő betegek számára, akik alkalmatlanok az allogén őssejt-transzplantáció elvégzésére, az azacitidin hatékony és tolerálható terápia, amelyet ambulánsan is lehet végezni.

Terápia alacsony kockázatú betegek számára

Az életkortól és az egyidejűleg előforduló betegségektől függően az alacsony fokú citopénia miatt sok MDS-beteg számára kezdetben elegendő a „figyelem és várj” stratégia. A betegek jelentős részében azonban a vérszegénység a leggyakoribb javallat a kezelés kezdetekor.

Terápia nagy kockázatú betegek számára

Elvileg van jelzés arra a terápiára, amelynek célja az élettartam meghosszabbítása. Az allogén őssejt-transzplantáció lehetőségét először minden, a magas kockázatú MDS-ben szenvedő betegnél mérlegelni kell. Azacitidin-kezelés olyan betegek számára adható, akik nem alkalmasak erre az eljárásra. Progresszió és négy-hat ciklus után nem jelentkező válasz esetén a betegeket lehetőség szerint be kell vonni a folyamatban lévő klinikai vizsgálatokba (lásd a „Megjegyzések” részt).

  • Intenzív kemoterápia: egyéni döntés a kockázat-haszon arány figyelembevételével
  • Epigenetikus terápia: Az azacitidin és a decitabin a két hipometiláló szer, amelyet jelenleg használnak az MDS kezelésében. Az azacitidin és a decitabin csökkentheti a hipermetilációt és előidézheti a legfontosabb daganat szupresszor gének újrafel expresszióját. A decitabin remissziókat érhet el olyan betegeknél, akik már nem reagálnak az azacitidin-kezelésre. A bevett BCL2-gátlókkal való kombináció egy másik lehetőség a betegek sikeres kezelésére a demetilező anyag kudarca után. Ehhez szükséges a klinikai vizsgálatba történő felvétel.
  • Nem intenzív kemoterápia: Az alacsony dózisú citarabin (20 mg/m 2/nap, 1-14. Nap) vagy az alacsony dózisú melfalán (2 mg/d) ésszerű alternatíva lehet egyedi esetekben más lehetőségek kimerítése után.
  • Allogén őssejt-transzplantáció: Az allogén őssejt-transzplantáció jelenleg az egyetlen potenciálisan gyógyító eljárás az MDS kezelésében, de a gyakorlatban ez nem választható a legtöbb idős, komorbid beteg számára.

Akut myeloid leukémia terápiája

Az akut myeloid leukémia irányelvei szerint.

előrejelzés

A prognózis az MDS típusától, a beteg életkorától, nemétől és társbetegségeitől, a citogenetikai eredményektől, a medulláris robbanás százalékától, a vérsejtek számától, a transzfúzió szükségességétől és a kezeléstől függ. Egyes betegek minimális támogató kezelést és megfigyelést igényelnek, mások intenzívebb terápiát igényelnek.
A túlélési idő néhány héttől évig változik. A teljes túlélés mediánja 15 és 30 hónap között van, az akut myeloid leukémia kialakulásának kockázata 5 év után 25-35%.

A WHO-adaptált prognosztikai pontszám (WPSS) a prognózis megbecsülésének eszköze. Ez a pontszám figyelembe veszi a betegség WHO osztályozását, a kariotípust és a transzfúzió szükségességét a kezdeti diagnózis idején, és különösen alkalmas a leukémia kialakulásának kockázatának előrejelzésére. Az IPSS (International Prognostic Scoring System) és az IPSS-R (International Prognostic Scoring System-Revised) validált prognosztikai pontszámok segítségével a betegeket különféle kockázati csoportokba sorolják, megfelelő túlélési valószínűséggel. A döntő paraméterek a citopéniák, a kromoszómaváltozások és a csontvelő robbantásainak hatása.

Amellett, hogy figyelembe veszi a beteg életkorát, általános állapotát és elvárásait, a kockázati pontszám döntően befolyásolja a terápia tervezését.

profilaxis

Mivel a patogén noxae és a betegség közötti kapcsolat nem bizonyított, az MDS-re vonatkozóan nincsenek elismert megelőző intézkedések.

A betegséget meghatározó molekuláris változások (például olyan gének mutációi, amelyek jelentősen korrelálnak az MDS előfordulásával, és egyes esetekben prognosztikai jelentőségűek) időbeli lefolyását intenzíven tárgyalják, anélkül, hogy a lehetséges korai detektálási jellemzőkre konkrét befolyás lenne.

Tippek

MDS gyermekeknél

Az MDS gyermekeknél nagyon ritka. A www.kinderkrebsinfo.de oldalon a szakértők részletes információkat nyújtanak a klinikai képről, a lehetséges okokról és tünetekről, valamint a betegség lefolyásáról, a diagnózisról, a kezelésről és a prognózisról [3].

Terápiás tanulmányok

Németországban mindeddig csak az azacitidint és a deferasiroxot hagyták jóvá egyes MSD-s betegek kezelésében. Mivel az MDS kezelésében csak néhány bevett gyógyszer létezik, a potenciálisan hatékony anyagok csak a betegek számára állnak rendelkezésre a klinikai vizsgálatok keretében.