Obetikolsav
Farnesoid X receptor agonista primer biliaris cholangitis kezelésére
Matthias Desch, Bécs közelében, Kogl
Az epesavszármazék obetikolsavat (Ocaliva®) az Európai Bizottság 2016. december 12-én hagyta jóvá "Ritka gyógyszer" státusszal az elsődleges biliaris cholangitis kezelésében. Az ursodeoxycholsav mellett, amelyre sok beteg nem reagál megfelelően, a krónikus betegség másodlagos terápiájában más anyag is rendelkezésre áll, amelyet egyes betegeknél nehéz kezelni.
Drogterápia 2017; 35: 211-5.
Jelzési terület
Az obeticholsavat (Ocaliva ®) primer biliaris cholangitis (PBC) kezelésére használják ursodeoxycholic savval (UDCA) kombinálva olyan felnőtteknél, akik nem reagálnak megfelelően az UDCA-ra, vagy monoterápiaként az UDCA-t intoleráns felnőtteknél [4].
gyógyszertan
Farmakodinamika (hatásmechanizmus)
1. ábra. Az epesavak enterohepatikus ciklusa [7 után] Leírás: lásd a szöveget. ASBT: apikális nátriumhoz kötött epe-transzporter; BSEP: epesó-exportáló szivattyú; FGF: fibroblaszt növekedési faktor; FGFR4/KLB: fibroblaszt növekedési faktor receptor 4-Klothoβ; FXR: farnezoid X receptor; IBABP: ilealis epesavkötő fehérje; NTCP: Na + -taurocholate együtt szállító polipeptid; OST: szerves oldott anyag transzporter; SHP: rövid heterodimer partner
Farmakokinetika
Az OCA plazma csúcskoncentrációja (Cmax) körülbelül két óra múlva (tmax) érhető el orális beadás után. Az étel nem befolyásolja jelentősen az OCA felszívódását. Az OCA és konjugátumai magas, több mint 99% -os plazmafehérje-kötődést mutatnak, az OCA megoszlási térfogata 618 l. A konjugátumok megoszlási térfogata egyelőre ismeretlen. A májban az OCA főként taurinnal és glicinnel konjugálódik, és az epébe választódik ki. Az OCA, a glicin és a taurin származékok felszívódnak a vékonybélben, ami enterohepatikus ciklushoz vezet, amely epesavak esetében kifejezett. A konjugátumokat a bélbaktériumok dekonjugálják az ileumban és a vastagbélben, így OCA-t képeznek, amely viszont felszívódik vagy kiválasztódik. A székletürítés több mint 87%, csak 3% ürül a vizelettel. Napi lenyelés után a konjugátumok felhalmozódnak, a glicin metabolit metabolit-OCA aránya 13,8 és a taurin metabolit 12,3. In vitro mindkét metabolit esetében ugyanazt a farmakológiai aktivitást határoztuk meg, mint az OCA esetében. Egy másik metabolit, az OCA 3-glükuronidja nem mutat említésre méltó farmakológiai aktivitást [4].
Klinikai eredmények
Hatékonyságra vonatkozó adatok
A randomizált, multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos III. Fázisú POISE (PBC OCA International Study of Efficiency) vizsgálat az obeticholsav hatékonyságát és biztonságosságát tesztelte primer biliaris cholangitisben [11]. A felvételi kritériumok között szerepelt a szérum AP-koncentráció, amely legalább 1,67-szerese volt a normál tartomány felső értékének, és egy bilirubin-koncentráció, amely kétszerese volt a normális tartomány felső értékének. Összesen 216 résztvevőt vontak be, közülük 200 nem reagált vagy nem reagált elégtelenül a korábbi UDCA-terápiára, 16-an pedig intoleranciát mutattak az UDCA-val szemben. A résztvevők átlagos életkora 56 év volt, 91% nő volt. A betegeket három karra randomizálták, és 12 hónapig kapták őket:
- A kar: OCA 5 mg naponta egyszer, az tolerálhatóság függvényében növelhető napi 10 mg-ra hat hónap elteltével (n = 70)
- B kar: 10 mg OCA naponta egyszer (n = 73)
- C kar: placebo (n = 73)
A résztvevők 93% -a folytatta párhuzamosan az UDCA-t.
Az elsődleges összetett végpont a szérum AP-szintjének a felső határ 1,67-szerese alatti csökkenését tartalmazta, a kiindulási értékhez viszonyítva legalább 15% -kal, a normál tartományban lévő bilirubinszint pedig 12 hónap elteltével csökkent. A másodlagos végpontok az AP, GGT, alanin-amino-transzferáz, a teljes és konjugált bilirubin, a protrombin idő és a nemzetközi normalizált arány (INR) plazmaszintjei voltak.
A kezelésre irányuló szándék elemzés szerint 47% (A kar), 46% (B kar) és 10% (C kar) egy év után érte el az elsődleges végpontot (p 0,001 vs. placebo). Az AP szérumszintje –113 U, –130 U és –14 U-val csökkent (átlagos legkisebb négyzethiba; p = 0,001 minden esetben, szemben a placebóval). A teljes bilirubin értéke –0,3 µ mol/L, –0,9 µ mol/L és +2,0 µ mol/L-vel változott (p 0,001 minden esetben a placebóval szemben). A májfibrózis mértéke (nem invazív módszerrel) 12 hónap után nem különbözött a három karban. A vak szakasz után a résztvevőknek lehetőségük volt részt venni az ötéves, nyílt kiterjesztésű vizsgálatban, a placebo csoportba tartozó betegeket szintén obeticholsavval kezelve. A vak szakaszban verummal kezelt betegeknél a másodlagos végpont eredményei két év után is fennmaradtak. Azok a betegek, akiket eredetileg placebóval kezeltek, hasonló obeticholsav-terápiával értek el hasonló eredményeket, mint a vak fázis A és B karjai [11].
Tolerancia adatok
nem kívánt hatások
Az obeticholsav általában jól tolerálható. A vizsgálati időszak alatt a leggyakoribb tünetek a viszketés voltak, ez a tünet szintén társul a betegséggel. Az A karban a betegek 56% -a jelentett viszketést, 68% a B kar és 38% placebo. További káros hatások voltak a fáradtság (16% vs. 23% vs. 14%), fejfájás (17% vs. 8% vs. 18%) és nasopharyngitis (24% vs. 18% vs. 18%). A súlyos káros hatások gyakoribbak voltak a verum esetében (16% vs. 11% vs. 4%). A lemorzsolódási arány 1% volt a titráló csoportban és 11% a 10 mg-os csoportban. A kezelés kezdetén jelentkező viszketés a kezelés folyamán csökkent [4, 11].
Tolerancia terhesség és szoptatás alatt
Állatkísérletek nem mutattak bizonyítékot az obeticholsav reproduktív toxicitására. Mivel azonban a terhes nőknél történő alkalmazásról nincsenek adatok, az obeticholsavat terhesség alatt nem szabad alkalmazni. Nem ismert, hogy az anyag kiválasztódik-e az anyatejbe. Az epesavak farmakológiáját tekintve azonban nem feltételezhető, hogy a csecsemőt érintené. Ezért mérlegelni kell az előnyöket és a kockázatokat, függetlenül attól, hogy el kell-e hagyni a szoptatást, vagy megszakítják-e az obeticholsav-kezelést, vagy elhagyják a terápiát [4].
Interakciós adatok
Az obeticholsav és a warfarin egyidejű alkalmazása az INR csökkenéséhez vezetett. Ezért az INR-t alaposan ellenőrizni kell, ha egyidejűleg alkalmazzák. Hasonló megközelítést javasolnak a K-vitamin antagonisták, a fenprokumon és az acenokumarol esetében, amelyeket elsősorban Európában használnak, és amelyekre vonatkozóan jelenleg nem állnak rendelkezésre interakciós adatok. Az obetikolsav növelheti a citokróm P450-1A2 izoenzim révén metabolizálódó anyagok plazmaszintjét. Szűk terápiás tartományú anyagok (teofillin, tizanidin) terápiás monitorozása ajánlott.
Az obetikolsav hatékonyságát csökkentik az epesav-kötő gyanták, például a kolesztiramin vagy a koleszevelam. Egyidejű alkalmazás esetén az obetikolsavat legalább négy-hat órával az epesavkötő gyanta beadása előtt vagy után kell bevenni [4].
Speciális betegcsoportok
Mivel az obeticholsav kevesebb mint 3% -a választódik ki a vesén keresztül, és a populáció farmakokinetikai elemzései nem mutattak hatást az obeticholsav farmakokinetikájára, vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.
Az obeticholsav a májban és a belekben metabolizálódik. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb volt az OCA-expozíció, mint a normál májfunkciójú betegeknél. Dózismódosításra van szükség májműködési zavarok esetén a Child-Pugh B és C osztályozás szerint [4].
Ellenjavallatok
A készítmény nem alkalmazható a hatóanyaggal vagy a tabletta egyéb összetevőivel szembeni túlérzékenység, vagy teljes epeelzáródás esetén [4].
Jelzés, adagolás, felhasználás és kezelés
Az obeticholsavat az UDCA-val összefüggésben primer biliaris cholangitis kezelésére engedélyezték olyan felnőtteknél, akik nem reagálnak megfelelően az UDCA-ra, vagy monoterápiaként olyan felnőtteknél, akik nem tolerálják az UDCA-t.
A kezdő adag napi 5 mg étkezés közben vagy étkezés nélkül. Jól tolerálva az adagot hat hónap elteltével naponta egyszer 10 mg-ra kell növelni, hogy biztosítsák az optimális terápiás választ. Ha a terápia során elviselhetetlen viszketés jelentkezik, különféle beavatkozások lehetségesek. Egyrészt ez a nemkívánatos gyógyszerhatás antihisztaminokkal és epesavmegkötő gyantákkal kezelhető (figyelje meg az időintervallumot az obeticholsav szedésekor), másrészt az adagot minden második nap 5 mg obeticholsavra csökkenthetik, ha napi 5 mg nem tolerálható, vagy 10 mg-ot minden másnap ha a napi 10 mg-ot nem tolerálják. Kéthetes terápiás szünet és megújult kísérlet egy alacsonyabb dózissal, napi 10 mg-ra emelt dózissal is lehetséges, a tolerálhatóságtól függően. Ha ezek az intézkedések nem működnek, mérlegelni kell az obeticholsav-kezelés leállítását.
A 65 évesnél idősebb betegeknél, valamint a vesefunkció károsodásában vagy a Child-Pugh A májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A Child-Pugh B vagy C májproblémákban szenvedő betegeknél az obeticholsavat hetente egyszer 5 mg-os dózisban kell beadni. Ha három hónap elteltével nem érhető el megfelelő kezelési válasz (az AP és a bilirubin megfelelő csökkenése), az adagot a tolerálhatóságtól függően hetente kétszer 5 mg-ra (az adagok között legalább három napos intervallummal), vagy tolerálva kétszer 10 mg-ra lehet emelni. hetente (legalább három nap az adagok között) [4].
Értékelés és jövőbeli perspektíva
Gazdasági szempontból az Ocaliva ® éves terápiás költsége körülbelül 51 500 euró. A szövetségi bizottság értékelése további előnyök tekintetében már nem szükséges, mivel a ritka állapot kezelésére szolgáló gyógyszerként történő jóváhagyás azt jelenti, hogy a kiegészítő orvosi ellátást a jóváhagyás bizonyítottnak tekinti.
Az obeticholsav hatását jelenleg más betegségekben is tesztelik, például alkoholmentes steatohepatitis (NASH), primer szklerotizáló cholangitis (PSC), epeúti atresia (BA) és epesavval társult hasmenés (BAD).
Dr. rer. nat. Matthias Desch gyógyszerész szakot tanult a Regensburgi Egyetemen. Miután megszerezte az orvosi gyakorlat engedélyét, doktori címet szerzett a müncheni Műszaki Egyetemen és a Regensburgi Egyetemen a simaizmok cGMP-függő protein-kinázainak farmakológiai területén. Rendszeresen ír cikkeket a „gyógyszeres terápiához”. [Fotó: privát]
Összeférhetetlenségi nyilatkozat
Matthias Desch kijelenti, hogy nincsenek összeférhetetlenségek.