Oxidatív stressz; Galenus Magazine
Összegzés
Az oxidációs termékek az emberi testben az aerob anyagcsere folyamatok fiziológiai következményeként fordulnak elő, de a képződött mennyiség rendellenes körülmények között túlzottan nagy lehet. Az oxidációs termékek szintje és a test antioxidáns kapacitása közötti egyensúlyhiányt oxidatív stressznek nevezik, és egy változatos patológia eredete, a modern orvostudományban igen elterjedt.
Absztrakt
Az oxidánsok az aerob anyagcsere normális termékeiként képződnek, de nem normális körülmények között magasabb sebességgel állíthatók elő. Az oxidánsok és az antioxidánsok közötti egyensúlyhiányt, amely potenciálisan károsodáshoz vezethet, „oxidatív stressznek” nevezik, és számos különféle betegség eredete, a modern orvostudományban igen elterjedt.
Az utóbbi évtizedekben széles körben elterjedt fogalom az oxidatív stressz. Az oxidánsok és az antioxidánsok közötti egyensúlyhiányként definiálják, az oxidánsok javára, amelyek destruktív és patogenetikus potenciállal bírnak. Az oxidáló anyagok általában az aerob anyagcsere során képződnek, mennyiségük bizonyos körülmények között növekszik. Ilyen körülmények között, az antioxidáns fiziológiai mechanizmusok, amelyek inaktiválják a reaktív oxigénfajtákat, eltávolítják a megváltozott molekulákat és helyrehozzák a károsodásokat, elégtelennek bizonyulhatnak.
A földi élet paradoxona, hogy az aerob élethez nélkülözhetetlen molekula, az oxigén nemcsak az energia-anyagcsere és a légzés alapja, hanem számos betegségben és degeneratív betegségben is szerepet játszik. Ezek magukban foglalják az oxigén részben redukált formáit, az úgynevezett reaktív oxigénfajtákat, amelyek viszonylag kicsi, szervetlen vagy szerves molekulák: szingulett oxigén, szuperoxid-anion, hidrogén-peroxid, hidroxilcsoport, alkoxi- és peroxicsoportok és mások. Mindezek a molekulák a párosítatlan elektronok miatt rendkívül reaktívak, és fiziológiai körülmények között nagyon fontos szerepet játszanak a normális anyagcsere folyamatokban.
Említsünk csak néhány gazda védekező gén indukcióját, az ionszállító rendszerek mobilizálását, az elváltozások gyógyulását, a vér homeosztázisát, a redox jelző rendszereket, az immunfolyamatokat (leukociták toborzásával). Rendellenes környezeti körülmények között (túlzott hőhatás, ultraibolya sugárzás, szennyező anyagok) az oxigénfajok szintje drámaian megnő, ami súlyos sejtkárosodást eredményez. Reaktív oxigénfajok is keletkeznek a környezetben, ionizáló sugárzás hatására. Az oxidatív stressz a reaktív nitrogénfajok (nitrogén) képződése miatt nitrozatív stresszel halmozódik fel. A reaktív nitrogénfajok a nitrogén-oxidból és a szuperoxidból származó antimikrobiális molekulák családját alkotják, amelyeket az NOS2 és a NADPH-oxidáz enzimek aktivitása hoz létre, és peroxinitritet eredményez. A NOS2 főleg makrofágokban fejeződik ki, miután citokinek és mikrobiális termékek, különösen lipopoliszacharidok és gamma-interferon indukálta őket. Maga a peroxinitrit nagyon reaktív és reagálhat különféle sejtkomponensekkel.
A reaktív fajok reakciója szerves szubsztrátokkal összetett. A sejthalált okozó oxidatív károsodás jellege nem mindig nyilvánvaló. Elfogadják azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a szabad gyökök károsítják a membrán lipidjeit, de mára ismert, hogy fehérjék és nukleinsavak is érintettek, amelyek apoptózist is jelenthetnek.
Az oxidatív stressz osztályozása
Az oxidatív stressz által okozott elváltozások általában a következőkbe sorolhatók: DNS károsodás, többszörösen telítetlen zsírsavak oxidációja a lipidekben (lipidperoxidáció) és az aminosavak oxidációja a fehérjékben.
A sejtek számos mechanizmus révén védekezhetnek a reaktív fajok támadása ellen. Először is számos antioxidáns enzim létezik: szuperoxid-diszmutázok (1., 2. és 3. típus), katalázok, laktoperoxidáz, glutation-peroxidáz és peroxi-redoxin. Ezekhez hozzáadódik számos kis antioxidáns molekula jelenléte: aszkorbinsav (C-vitamin), tokoferol (E-vitamin), húgysav, bilirubin, glutation. Közülük a glutation rendkívül aktív és fontos, a glutation-reduktáz és a NADPH regenerálja. Liponsavval is regenerálható, más antioxidánsokkal összhangban. Amikor az endogén antioxidáns hálózatok nem tudják helyreállítani a sejtek redox egyensúlyát, a glutation szintje csökken és oxidatív stressz lép fel.
Gyakran figyelmen kívül hagyják az antioxidánsokat a húgysav, amelynek képződése akár jelentős védekezési eszközt is jelenthet a peroxinitrit által a hypoxia által érintett szívizomban fellépő nitrozációs reakciók ellen. Ezért a szérum húgysavszintjét az oxidatív stressz fontos jelzőjének tekintik, ráadásul a halálozás erős előrejelzőjének számítanak közepes vagy súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Hasonlóképpen, a polifenolok eltávolításukkal segítenek megakadályozni a reaktív fajok károsodását.
A gyakorlatban sok anyagcsere-összefüggés oxidatív stressz állapotához vezethet. Egy olyan állapot, amelyben az oxidáció fontos patogenetikai kapcsolat, a 2-es típusú cukorbetegség. Ebben a betegségben az inzulinrezisztencia az alapvető komponens, amelyhez az inzulin kompenzációs hiperszekréciója kapcsolódik. A reaktív oxigénfajok inaktiválhatják a jelátviteli mechanizmusokat az inzulinreceptorok és a glükóztranszport rendszer között, ami inzulinrezisztenciához vezet.
Másrészről, Maga a cukorbetegség az oxidatív stressz generátora, aterogenetikai következményekkel jár. A hiperglikémia szuperoxid-ionok képződését indukálja az endothel sejtekben mitokondriális szinten. Cukorbetegségben az elektrontranszfer és az oxidatív foszforiláció szétválik, ami szuperoxid-anionok termelését és nem hatékony ATP-szintézist eredményez. Ezért az oxidáció okozta károk megelőzése terápiás stratégia a cukorbetegségben. Úgy gondolták, hogy az inzulinrezisztencia és a béta-hasnyálmirigy sejtpusztulásának oka a szabad zsírsavak szintjének növekedése az intramiocelluláris lipidek egymást követő felhalmozódásával.
Tanulmányok kimutatták, hogy mind a glükóz, mind a szabad zsírsavak megindíthatják a szabad gyökök képződését a mitokondriális mechanizmusok és az NADPH-oxidáz révén az izmokban, az adipocitákban, a béta-sejtekben és más sejttípusokban. A szabad zsírsavak behatolnak a sejtek szerveibe, beleértve a mitokondriumokat is, ahol a reaktív oxigén nagy mennyisége peroxidációt és károsodást okozhat. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a II-es típusú cukorbetegség és az inzulinrezisztencia a mitokondriális oxidatív funkció csökkenésével jár együtt a vázizomzatban. Sőt, ebben a típusú cukorbetegségben a mitokondrium kisebb, kerekebb és nagyobb valószínűséggel termel szuperoxidot. A mitokondriális transzportlánc rendellenességeit, a reaktív anyagok és lipoperoxidok túlzott mértékű képződését, valamint az antioxidáns mechanizmusok csökkenését figyelték meg cukorbetegség és elhízás esetén is.
Oxidatív stressz érelmeszesedésben és szív- és érrendszeri betegségekben
Az oxidatív stresszel járó betegségek másik csoportja az érelmeszesedés és a szív- és érrendszeri betegségek. Az ateroszklerózis olyan állapot, amelyben az oxidatív stressz szintje magas, a lipidek és fehérjék oxidációja jellemzi az érfalban. A reaktív fajok túltermelése a szív- és érrendszeri betegségek és különösen az érelmeszesedés kialakulásának fontos eleme.
Az endotheliális diszfunkciók, amelyekre a nitrogén-oxid bioaktivitás csökkenése jellemző, az érelmeszesedés kialakulásának korai szakaszában fordulnak elő, és több érrendszeri szövődményt okoznak. Általában a reaktív oxigénfajok elengedhetetlenek a sejtek működéséhez, de a túltermelés negatív hatásainak leküzdéséhez megfelelő szintű antioxidáns rendszerekre van szükség. Ne felejtsük el, hogy az érelmeszesedés etiológiájának fontos tényezője az oxidált LDL termelődése, amely a betegség korai szakaszára jellemző, és amelyben elengedhetetlen a reaktív oxigén- és nitrogénfajták beavatkozása. Az oxidatív stressz bevonása az aterogenezisbe még arra is felvetődött, hogy létezik "mitokondriális betegség".
A mitokondriumok mind a reaktív fajok forrásai, mind célpontjai. Egyre több bizonyíték van arra, hogy a mitokondriális diszfunkció releváns mechanizmus lehet, amely révén a kardiovaszkuláris kockázati tényezők érkárosodást okoznak. A mitokondriális DNS valószínűleg a reaktív oxigénfajok legérzékenyebb célpontja. A mitokondriális DNS változása korrelál az ateromatózis terjedésével. Kimutatták, hogy számos kardiovaszkuláris rizikófaktor okozhat mitokondriális károsodást. Az oxidált LDL és a hiperglikémia elősegítheti a reaktív oxigénfajok termelődését a makrofágok és az endothel sejtek mitokondriumában. Fentebb megmutattuk, hogy a reaktív fajok növelhetik a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát, emellett magas vérnyomás léphet fel mitokondriális DNS-mutációk jelenlétében.
Végül egyéb kockázati tényezők: Az öregedés, a hyperhomocysteinemia és a dohányzás a mitokondriumok károsodásával és a szabad gyökök túlzott termelésével is társul. A klinikai vizsgálatok a mai napig nem mutatták ki, hogy az antioxidánsok hatással lennének az emberi aterogenezisre, de jelentős eredményeket értek el a mitokondriumokra irányuló célzott hatású antioxidánsok alkalmazásával.
Emberekben az oxidatív stressz számos más állapotban vesz részt: Parkinson-kór, szürkehályog, makula degeneráció, szívelégtelenség, Alzheimer-kór, miokardiális infarktus, törékeny X-kromoszóma-szindróma, krónikus fáradtság-szindróma stb. Másrészt a rövid távú oxidatív stressz fontosnak tűnik az öregedés megelőzésében. A reaktív fajoknak tehát ambivalens, védő és romboló hatásuk van, a központi probléma a termelési és a semlegesítési folyamatok egyensúlyának fenntartása.
Különböző vizsgálatokkal lehet mérni az emberi plazma antioxidánsainak szintjét, valamint az oxidációból származó termékek lehetséges jelenlétét. Ezen tesztek eredményeinek értelmezése azonban attól függ, hogy milyen körülmények között végzik a méréseket, mert ezek dinamikus, evolúciós rendszerek. A plazma antioxidáns kapacitásának növekedése nem feltétlenül kedvező feltétel, mivel tükrözi az esetleges oxidatív stresszre adott reakciót. Hasonlóképpen, az antioxidáns kapacitás csökkenése nem feltétlenül rossz, mivel a reaktív fajok termelésének csökkenését tükrözi. Ezért a helyesség érdekében az értékeléseknek összetettnek és megismételtnek kell lenniük.
Összefoglalva, az oxidatív stressz fontos patogenetikai kapcsolat az ember számára, és az ezen a területen végzett tanulmányok a jövőben fontos elemek lehetnek a különböző betegségek megértésében és kezelésében.
Bibliográfia:
1. Allard J. P., Royall D. és mtsai: A béta-karotin-kiegészítés hatása az emberek lipid-peroxidációjára. Nekem van. J. Clin. Nutr., 59, 884-890, 1994;
2. Anker S. D., Doehner W. és mtsai: Húgysav és túlélés krónikus szívelégtelenségben: validálás és alkalmazás metabolikus, funkcionális és hemodinamikai stádiumban. Circulation 2003, 107: 1991-199;
3. Brownlee M.: A cukorbetegség szövődményeinek patobiológiája: egyesítő mechanizmus. Diabetes, 2005, 54: 1615-1625;
4. Cadenas E., Davies K. J.: Mitokondriális szabadgyökök keletkezése, oxidatív stressz és öregedés. Free Radic Biol Med, 2000, 29: 222-230;
5. Green K., Brand M. D.: A mitokondriális oxidatív károsodás megelőzése, mint terápiás stratégia cukorbetegségben. Diabetes, 2004, 53 (1. kiegészítés): S110-S118;
6. Sies H.: Oxidatív stressz: oxidánsok és antioxidánsok, Experimental Physiologv (1997), 82: 291-295;
7. Youngl I. S., McEneny J.: Lipoprotein oxidáció és érelmeszesedés, Biochemical Society Transactions, 2001, 29. évfolyam, 2. rész.
Dr. Corina-Aurelia Zugravu, egyetemi oktató,
UMF "Carol Davila", Bukarest