Paracetamol 1. rész; Tábornok; ToxDocs

A paracetamol az egyik leggyakrabban használt gyógyszer Németországban, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatása miatt nemcsak az influenza szezonban széles körben használják.
Könnyű hozzáférhetősége és széles körű elterjedése miatt mind a véletlenszerű, mind az öngyilkossági kísérletek során történő szándékos mérgezés a leggyakoribb mérgezési formák közé tartozik Németországban, és ez okozza a német mérgezési információs központba kerülő minden negyvenedik hívást. A bemutatott mérgezésből háromból körülbelül kettő öngyilkos, egyharmada véletlenszerű. 1
Míg Nagy-Britanniában évente körülbelül 150 ember hal meg paracetamol-mérgezés miatt, Németországban 2 halálozás valószínűleg az alacsony egyjegyű tartományba esik. A mérgezési központok adatai szerint 2006-ban csak egy beteg halt meg paracetamol-mérgezésben Németországban. 1

Az acetaminofen-mérgezés gyakorisága és a kapcsolódó szakirodalom széles skálája ellenére a kiváló minőségű bizonyíték továbbra is kivétel. Összesen három cikkre számíthat a paracetamol-mérgezésről:

Ebben a cikkben áttekintést szeretnénk adni a paracetamollal történő mérgezésről
A második cikkben az eljárást a tipikus esetek gyakorlati alkalmazásával ismertetjük
És egy harmadik cikkben kitekintést nyújtunk a paracetamol-mérgezés kezelésének jövőbeli alakulására

Patogenezis

Terápiás dózisokban a paracetamol több mint 90% -a konjugálódik a májban glükuronsavval és szulfáttal, és csak kis mértékben bomlik le a CYP2E1-en keresztül, hogy mérgező N-acetil-P-benzokinon-imint vagy röviden NAPQI-t képezzen.
Túladagolás esetén azonban a meglévő konjugációs képesség gyorsan telítődik, és a hatóanyag egyre növekvő része a toxikus NAPQI alternatív útján lebomlik.
Ez általában elveszíti mérgező tulajdonságait a glutationnal reagálva, azonban túladagolás esetén a glutation-raktárak gyorsan kimerülnek, és már nem képesek kellőképpen regenerálódni, ezért a NAPQI ezután gyökként működik, denaturálja a fehérjéket a hepatocitákban, és a májsejtek nekrózisához vezet. és így különböző mértékű májkárosodást okoz. 3

Tünetek

A toxikus paracetamol egyszeri adagja után általában háromfázisú kúra következik be:

Kezdetben a gyomor-bélrendszeri tünetek vezető hányingerrel és hányással jelentkeznek az első fázisban, körülbelül 2-14 órával a lenyelés után. Ezek azonban hiányozhatnak is.

Ezután következik egy tünetmentes fázis, amelyben a transzaminázok és más májértékek lassan növekednek, de a beteg továbbra is tünetmentes.

A harmadik, „máj” fázisban 72–96 óra elteltével a májértékek elérik a maximumot, és a májkárosodás is klinikailag nyilvánvalóvá válik. A betegek a felső hasi fájdalomra panaszkodnak, és sárgaság alakulhat ki náluk, súlyos mérgezés, veseelégtelenség, máj encephalopathia és akut pancreatitis esetén. Ezt ritkán követi egy rettegett, majd májtranszplantáció nélkül gyakran végzetes májelégtelenség.
Az esetek többségében a gyógyulás a negyedik-ötödik napon kezdődik, a mérgezés után egy-két héttel teljes felépüléssel. 4

Hatalmas túladagolás esetén elsősorban kóma és acidózis lehetséges. 4

Kockázatértékelés

Minél fejlettebb a paracetamol mérgezés az első bemutatáskor, annál magasabb a halálozás. A májfázis első bemutatásakor a halálozás 20-40% lehet. 5.
Különösen veszélyes a többnyire véletlenszerű mérgezés, amelyet a paracetamol szupraterápiás adagokban történő bevitele okoz több nap alatt; a maximális napi adag felnőtteknek 4 g. Itt a glutationtartalékok általában 24 óra és egy későbbi toxikus hatás után kimerülnek. 4
Ezt azonban a beteg kezdetben nem veszi észre, és a bemutatás csak akkor fordul elő, amikor a tünetek megjelennek a májfázisban, amelyben a májkárosodás már bekövetkezett. Ez magyarázza ennek a betegcsoportnak a szignifikánsan magasabb morbiditását és mortalitását, amelyet például egy kis francia megfigyelési tanulmány mutatott be. 6.

Félretételként itt meg kell említeni, hogy a késleltetett paracetamolkészítmények, amelyek Németországban (még) nem kaphatók, de más EU-országokban (például Svédországban és Hollandiában) az EMA jóváhagyásának visszavonására vonatkozó ajánlása ellenére (továbbra is) elérhetők, szintén jelentősen megnövekedett kockázattal járnak. súlyos mérgezés. 7.

Az irodalomban gyakran szóba kerül, hogy krónikus alkoholfogyasztásban, alultápláltságban vagy CYP-indukáló gyógyszerek alkalmazásában szenvedő betegeknél az alacsonyabb glutationtartalékok és az enzimindukció következtében megnövekedett NAPQI miatt fokozottabb a toxikus paracetamolhatások kockázata.
Ezt az elméleti feltevést azonban mind a klinikai, sem a kísérleti megfigyelések egyelőre nem erősítették meg biztonsággal. Egyes tanulmányok még az alultáplált emberek megnövekedett glutation-tartalékára is rámutatnak, és legalább a maximális napi 4 g paracetamol napi adagjának bevitele biztonságosnak tekinthető a felnőtt alkoholisták számára. Összességében itt további vizsgálatokra van szükség. Addig az alkoholfogyasztással, az alultápláltsággal és a már meglévő májkárosodásokkal járó betegeket továbbra is a paracetamol túladagolásának kockázati csoportjának kell tekinteni elővigyázatosságból. 3

A kockázatértékelés és a kezelési indikáció megállapításának legfontosabb eszköze az Rumack-Matthew normogram, amely 1975-ben jelent meg.
Kis, 100 esetnél kevesebb esetsor alapján kimutatható, hogy azoknál a betegeknél, akiknek a paracetamolszintje a bevétel után 4 órával 200 mg/l és a bevétel után 12 órával 50 mg/l között van, magas a toxikus kockázat Májkárosodása van. 8.
Mivel az FDA további 25% -os biztonsági tartományt követelt, amikor kiderült, hogy a mérgezések hatékony kezelése ACC-vel lehetséges, és az első vizsgálatot tervezik, 9 kialakult a mai napig kialakított normogram, amely szerint az ACC-kezelés Rendszerre akkor van szükség, ha a vérszint 4 óra elteltével 150 mg/l és 12 óra után 37,5 mg/l közötti vonal felett van. 3

Készítette: Merlin Crystal, forrás,
Creative Commons Nevezd meg! -Megosztom 3.0-as nem támogatott licenc

Mivel a paracetamol eloszlási térfogata körülbelül 1 l/kg, a kezdeti vérszint 4 óra elteltével nagyjából megfelel a testtömeg-kilogrammonként felszívódó paracetamol-dózisnak, feltételezve, hogy a paracetamol 4 óra elteltével teljesen felszívódott, és itt elérte a maximális szérumszintet.
Ez akkor azt jelenti, hogy 150 mg/testtömeg-kg bevitele a kezelés indikációja, mivel 4 óra elteltével 150 mg/l-es szérumszintre kell számítani. 3
Ennek megfelelően a májkárosodás valószínűleg 250 mg/testtömeg-kilogramm paracetamol beviteléből származik, és a betegek több mint 90% -ában súlyos károsodás lép fel 350 mg/testtömeg-kilogramm beviteléből, ha nem végeznek terápiát. 4

Gondosan fel kell mérni a gyomor-bélrendszeri motilitást csökkentő vagy bezoárokat képző gyógyszerekkel (például opioidokkal, triciklusos antidepresszánsokkal vagy kvetiapinnal) való együttélés szintjét, mivel ez késleltetett felszívódáshoz vezethet. 10.

Még akkor is, ha ezek az esetek nagyon ritkák, akkor is, ha a vérszint 4 óra múlva 150 mg/l alatt van, akár terápiás dózisok mellett is, toxikus paracetamol-hatások léphetnek fel. 2 Az Egyesült Királyságban tehát a 100 mg/l-es szintet 2012 óta kezelési javallatnak tekintik, 11,12, bár nem világos, hogy ennek milyen előnyei vannak. 13.

A terápiás vérszint 10-20 mg/l. 4
A negatív paracetamolszint 2-4 órával a bevétel után kizárhatja a toxicitást még anélkül is, hogy négy órával a bevétel után újra tesztelnék, de további vizsgálatokra van szükség. 14-én

A paracetamol-mérgezésről szóló harmadik cikkben beszámolunk a kockázatértékeléshez jelenleg kidolgozott egyéb paraméterekről.

menedzsment

Öngyilkossági szándékú mérgezés esetén a klinikai megjelenés általában gyorsan megtörténik a tabletta bevétele után, ezért itt gyakran nincs szükség szupportív terápiára. Ha a tünetek már fennállnak, akkor először támogató terápiát kell alkalmazni. A következőkben bemutatjuk a paracetamol mérgezés különféle intézkedéseit. A paracetamol-mérgezésről szóló második cikkben ezután a konkrét gyakorlati megközelítéssel megvitatjuk a paracetamol-mérgezés különböző esetkonstellációit.

Mint más mérgezéseknél, a bizonyítékok is erre vonatkoznak Aktív szén beadása káros az acetaminofen mérgezésre. Ennek ellenére néhány tanulmány kimutatta, hogy a parazetamol bevételét követő 2 órán belül a szén beadása jelentősen alacsonyabb szérumszinthez vezet.

Az egyik példa Buckley és munkatársai megfigyelési tanulmánya, amelyben legalább 981 tesztalany szerepelt. Itt a szenet nem kapó betegek 41% -a ért el toxikus szérumszintet 4 óra elteltével, míg a szenet kapó betegek csak 15% -a mutatott toxikus szintet 4 óra elteltével. 15-én
Egy 1990-ben végzett kis, randomizált vizsgálatban Underhill képes volt kimutatni, hogy az aktív szén egyszeri dózisa lényegesen jobban csökkenti a plazma szintjét, mint hányás vagy gyomormosás kiváltása. 16 A szén korai beadása az első órán belül hatékonyabb, mint a bevétel utáni egy óra és második óra közötti beadás. 17,18 Mindazonáltal a közelmúltban bebizonyosodott, hogy a paracetamol nagyon magas dózisának (40 g vagy több) szén adagolásának még a bevétel után négy órával is mérhető hatása volt. 19-én

Összességében tehát a tudatos és tudatos paracetamol-mérgezésben szenvedő betegeknek az első két órán belül potenciálisan toxikus dózist (általában 150 mg/testtömeg-paracetamol szedésekor) kell szénnel ellátni. Nagy dózis esetén célszerű később szenet adni. Ha a szupraterápiás adagokat több napon át veszik be, általában nem tanácsos szénnel adni (kivétel: nagyobb adag paracetamol bevétele az elmúlt két órában).

Ezenkívül acetaminofen is elérhető nagyon jó dialízishez. Mivel a legtöbb mérgezés könnyen kezelhető ACC-kezeléssel (lásd alább), a dialízis ritkán javallt. Ezt csak az Extrip munkacsoport javasolja nagyon nagy dózisú mérgezések esetén, amelyek ezután mitokondriális károsodáshoz vezetnek tudatzavarral és metabolikus acidózissal a máj károsodása előtt.

Konkrétan, a dialízis ajánlott 1000 mg/l feletti vérszint esetén, ha ACC-t nem adnak, és 900 mg/l feletti vérszint esetén, tudatzavarral, metabolikus acidózissal és megnövekedett laktáttal, függetlenül az ACC alkalmazásától. 20

Fontos, hogy az ACC is dializálható, és ennek megfelelően dialízis alkalmazásakor a dózisnak körülbelül 100% -kal nagyobbnak kell lennie. 21.

A paracetamol-mérgezés legfontosabb terápiás beavatkozása az ACC beadása. 22 Ez megnöveli a glutation szintézisét, mivel ez biztosítja a ciszteint, ami ehhez elengedhetetlen.
Továbbá magát a NAPQI-t is megköti, így elkerülhető a NAPQI toxikus hatása a hepatocitákban. 23 Hatékonyabb, mint a ciszteamin, és kevesebb mellékhatása van, mint a metionin. 23.

Kezdetben az ACC intravénás beadása mellett az orális adagolást nagyobb vizsgálatokban is megvizsgálták, meglehetősen jó eredménnyel, 9,24 azonban végül az intravénás adagolás érvényesült, mivel hányinger és hányás esetén megkérdőjelezhetően jobb hatékonysága és jobb praktikum volt. A Prescott által eredetileg javasolt adagolási rendszert ma is használják:

150 mg/testtömeg kg ACC 200 ml G5% -ban 15 (-60) perc alatt
majd 50 mg/testtömeg kg 500 ml G5% -ban 4 óra alatt (12,5 mg/kg/h)
majd 100 mg/kg 1000 ml G5% -ban 16 óra alatt (6,25 mg/kg/h)

A terápia megkezdése a paracetamol bevételétől számított 10 órán belül a legjobb prognózissal rendelkezik, de még akkor is, ha a terápiát a máj fázisában kezdik, amikor a májelégtelenség már bekövetkezett, a betegek halálozása jelentősen csökkenthető. Keays és munkatársai egy 50 betegből álló kisméretű vizsgálatban az ACC-vel kezelt betegek 50% -a életben maradt, de csak azoknak a 20% -a, akik nem kaptak ACC-t. 27.

Az ACC adása kevés súlyos mellékhatással jár, de a betegek 19% -ánál tapasztalható anafilaxiás reakció, többnyire kipirulás, ritkábban csalánkiütés és bronchiális asztma. 28.
Ez a mellékhatás gyakoribb azoknál a betegeknél, akiknél a paracetamol szintje meglehetősen alacsony, és amikor az első adagot 15 óra alatt, egy óra helyett gyorsan adják be. 28.29
Ennek oka lehet, hogy a paracetamol csökkenti a hisztamin felszabadulását a hízósejtekből az ACC által. 30-án

Öblítés esetén általában elegendő a várakozás (esetleg az infúziós sebesség csökkenésével összefüggésben), csalánkiütés és bronchiális asztma esetén antihisztaminokkal vagy hörgőtágítókkal történő tüneti kezelés áll az előtérben. Általános szabály, hogy nem szükséges befejezni az ACC terápiát. 4.10
Van azonban olyan esettanulmány is, amelyben a beteg aszisztolt szenvedett az első ACC tasak beadása során, ezért a betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni az ACC beadása során, különösen az első tasak beadása során. 31
A paracetamol-mérgezésről szóló harmadik cikkben beszámolunk az ACC-rendszer módosításairól, amelyeket jelenleg intenzíven kutatnak és kevesebb mellékhatással kell társítani.

Végül szeretnénk a Az ACC-kezelés beadásának és befejezésének javallata egyszeri túladagolás után megbeszélni veled. Ez némileg különbözik az egyes országok között, bár Németországban az indikációk hasonlóak az USA-ban és Ausztráliában tapasztalható indikációkhoz, míg az Egyesült Királyságban a kezelést sokkal korábban végzik, Dániában pedig minden potenciális paracetamol-mérgezésben szenvedő beteg kapja az ACC-rendszert.

Mivel az egyes országok különböző forgatókönyvekre vonatkozó különféle ajánlásait nehéz megérteni a szövegben, külön cikk következik a különböző forgatókönyvek folytatására vonatkozó javaslatainkkal.

Túl nagy adag paracetamol egyszeri bevitele után a Egyesült Államok 23. és Ausztráliában A terápiás javallatot mindenekelőtt a szérumszinttől tette függővé. Ezt legkésőbb a paracetamol bevétele után 4 órával el kell távolítani, és az eredménynek legkésőbb 8 órán belül elérhetőnek kell lennie.
Ha a Rumack-Matthew normogram szintje a lehetséges mérgező tartományban van (pl. 150 mg/l felett 4 óra múlva), akkor az ACC-kezelés megkezdődik. Ha a bemutatás a bevétel után 8 óránál késõbb következik be, vagy ha a szint csak a befogadás után több mint 8 órával érhetõ el, az ACC-kezelés általában megkezdõdik és csak akkor fejeződik be, amikor mindkét ALT normális (300 mg/l) Az ACC beadásának abbahagyása, az ALT és a PCM szintjének ellenőrzése ajánlott. Ha ezek még mindig észrevehetőek, Ausztráliában 16 órán át újabb zacskó ACC-t adnak, vagy az utolsó zacskóban lévő adagot kezdetben megduplázzák 200 mg/testtömeg-kg-ra.
Az USA-ban az ACC-terápiát ugyanazzal a dózissal folytatják, mint az utoljára beadott tasak adagját (6,25 mg ACC/kg/h), amíg mindkét paraméter normalizálódik. 23.32

ban,-ben Egyesült Királyság Valamennyi beteget egyszeres ACC túladagolással kezelünk, ha a normogram vérszintje 4 óra múlva 100 mg/l-nél kezdődő vonal felett van. 12.

Ban ben Németország Az ajánlások a Mühlendahl szabvány munkáján alapulnak. Nagy kockázatú betegek (koraszülöttek, alkoholisták, alultáplált emberek) esetén nem ajánlott terápia egyetlen 100 mg/testtömeg-kilogramm paracetamol adag alatt, az összes többi 150 mg/testtömeg-kilogramm alatti paracetamol alatt.

150 mg/testtömeg-kg és 250 mg/testtömeg-kg dózisban az ACC-t akkor adják be, ha a paracetamolszint a bevétel után 8 órán belül jelen van, és a normogramon a 150 mg/l-nél kezdődő vonal felett 4 órával a bevétel után. hazugság.

Ha a szint 8 óránál később elérhető,> 250 mg/kg (vagy> 100 mg/kg magas kockázatú betegeknél> 100 mg/kg) vagy szuperterápiás dózis után, mindig ACC rendszert kell kezdeni.
Ez meghosszabbodik (150 mg/testtömeg-kilogramm ACC 1,5 liter G5% -ban 24 órán keresztül), ha az ACC-rendszert> 12 órával kezdték el a bevétel után, a kezdeti szint> 500 mg/l, a szint 20 óra után > 30 mg/l, vagy a májértékek már megemelkedtek. Ez utóbbi esetben az ACC-t addig adják, amíg a májértékek jelentősen nem csökkennek.
Ha 36 óra elõtt paracetamolt szedett, és ha az ALT értéke normális (ALT 4

Az MdCalc ingyenes kalkulátort kínál az ACC-rendszer dózisának kiszámításához, az összesített amerikai ajánlásokkal és a normogrammal itt [https://www.mdcalc.com/acetaminophen-overdose-nac-dosing].

Ha fulmináns májelégtelenség lép fel, például ha az ACC-kezelést túl későn kezdik, a májtranszplantáció az egyetlen módszer a beteg halálának megakadályozására. Mivel ez rendkívül ritka, nem térünk ki részletesebben az indikációkra, de javasoljuk, hogy minél előbb vegye fel a kapcsolatot a helyi transzplantációs központtal.

Összegzés