Paracetamol májtoxicitás terápiás dózisokban és veszélyeztetett populációk - Revue Médicale
összefoglaló
Annak ellenére, hogy a paracetamol az ajánlott dózisban hosszú ideje ártalmatlannak bizonyult, terápiás határa keskeny. Hepatotoxikus potenciálja egyénenként nagyon változó, és erősen függ azoktól a kockázati tényezőktől, amelyek súlyos hepatotoxicitáshoz vezethetnek terápiás dózisok mellett is. Ezért szisztematikusan kell megkeresni őket a kockázatok legpontosabb rétegzése és az adaptált terápiás megközelítés figyelembevétele érdekében. Áttekintjük ezeket a kockázati tényezőket, és javaslatot teszünk arra, hogy mit kell kezdeni a transzaminázok emelkedésével egy olyan betegnél, aki paracetamolt fogyaszt.
Bevezetés
Paracetamol anyagcsere
A fő szempont az, hogy a paracetamol metabolizmusa a beadott adagtól függ. „Terápiás” dózisban (13 g/nap) a beadott paracetamol több mint 85% -a glüko- vagy szulfo-konjugált lesz, ezáltal a vizelettel kiválasztódó vízoldható metabolitokat képez (2A. Ábra). A minimális frakció (5-8%) a citokróm P-450-n keresztül metabolizálódik (különösen a CYP-2E1 izoform, másodlagosan a CYP-1A2 és CYP-3A4 izoformák) egy nagyon reaktív és mérgező elektrofil köztitermékké: N-acetil p -benzokinin-imin (NAPQI). Ez terápiás dózisban kis mennyiségben termelődik, azonban a máj glutationjához konjugálódik, ami merkaptát konjugátumokat eredményez, mielőtt a vizelettel eliminálódik.
"Szupraterápiás" dózisnál (2B. Ábra) a glükuronidációs és szulfatációs utak telítettsége következik be, így a paracetamol sokkal nagyobb része a citokróm P-450 útvonalra terelődik, ami a toxikus származék NAPQI fokozott termelését eredményezi. Ennek az aktív metabolitnak a koncentrációja meghaladja a glutation átvállalásának képességét. A rendkívül reaktív NAPQI kovalens kötéseket képez a hepatocita fehérjék cisztein csoportjával, ami oxidatív károsodást és centrilobularis nekrózist eredményez (a máj lobulájának 3. zónájának nekrózisa).
Toxicitási mechanizmusok és kockázati tényezők
Számos kockázati tényező (1. táblázat), külön-külön vagy együttesen, befolyásolja a paracetamol iránti érzékenységet és a hepatotoxicitás kockázatát. Az orvosnak meg kell keresnie őket bármilyen magas és/vagy hosszan tartó adagolás előtt, valamint a transzaminázok megmagyarázhatatlan emelkedése előtt a paracetamol fogyasztóiban.
Böjt, alultápláltság
A paracetamol hepatoxicitása terápiás dózisban, éhgyomri időszak után vagy alultáplált betegeknél jelentkezhet. 2 Egyéb kockázati tényezők hiányában az elhúzódó koplalás vagy alultápláltság a glutationraktárak jelentős mértékű kimerülésével jár. Erre, amint azt a fentiekben jeleztük, szükség van a NAPQI, a paracetamol toxikus metabolitjának méregtelenítéséhez és eliminálásához. A böjt a glutationállományra gyakorolt hatása mellett csökkenti a szénhidrátok hepatocita-tartalékát, és megváltoztatja a glükuro- és a szulfo-konjugációt, mindkettő ezektől a tartalékoktól függ. Ez a paracetamol metabolizmusának söntjét eredményezi az oxidatív mikroszómális út felé (a CYP-2E1 útján), amely a toxikus köztitermék NAPQI képződését indukálja.
A gyakorlatban ez indokolja a különös figyelmet a következő veszélyeztetett populációkra: a túlzott alkoholfogyasztók (lásd alább), a kemoterápia emésztési mellékhatásainak kitett onkológiai betegek, műtéten átesett betegek (különösen hasi műtétek), emésztési intoleranciában szenvedő betegek ( gastroenteritis, ileus.) és nagyon idős betegek. Ezeknek a betegeknek az a javaslat, hogy a paracetamol napi adagját 2 g-ra, 2,6,7-re kell korlátozni, és az egyes adagok között legalább négy órás intervallumot kell tartani.
Alkoholfogyasztás: krónikus vagy akut ?
A túlzott alkoholfogyasztók (nőknél L 14 U/hét, férfiaknál L 21 U/hét, 1 U 10 g etanolnak megfelelő fogyasztás) megnövekedett kockázattal járnak a paracetamol terápiás dózisában, hogy hepatotoxicitás alakul ki. 8 A konzultáció késedelmére vagy az alkoholos megbetegedésekhez kapcsolódó rossz táplálkozási állapotra már régóta hivatkoznak. Valójában 645 betegnél hat év alatt végzett többváltozós elemzés azt mutatja, hogy a krónikus alkoholizmus a paracetamol hepatotoxicitásának független kockázati tényezője (esélyhányados VAGY a halálozás 3,52). 8 Ezzel szemben ebben az alkoholista populációban az akut alkoholfogyasztás független védő tényező (OR 0,12 a halálozáshoz).
Ezen ellentmondásos hatások mechanizmusa ismert: a krónikus alkoholfogyasztás (3. ábra) a citokróm P-450 CYP-2E1 izoformáját indukálja (200-300%), így a paracetamol nagyobb része "tolódik" ezen az úton, aminek eredményeként az NAPQI toxikus metabolit keletkezik. Ugyanakkor a krónikus alkoholbevitel egyrészt a szintézisének közvetlen gátlásával, másrészt az alultápláltsággal való gyakori összefüggéssel indukálja a máj glutation-kimerülését. Ezzel szemben az akutan fogyasztott alkohol (4. ábra) verseng a paracetamollal a CYP-2E1 (kompetitív gátlás) miatt, ami csökkenti a NAPQI termelését. Ez a mechanizmus tehát megvédi a paracetamolhoz kapcsolódó hepatotoxicitást, mivel kiküszöböli a krónikus bántalmazáshoz kapcsolódó túlzott kockázatot. Így ez a védőhatás csak az alkoholista populációra vonatkozik.