Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria

Patogenezis, diagnózis és kezelés

Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria

Rцth, Sándor; Dьhrsen, Ulrich

éjszakai

Hemolízis
A Coombs-negatív hemolízis és a hemoglobinuria a PNH legfontosabb tünete. Ennek oka a CD 55 (DAF, "bomlást gyorsító tényező") és a CD 59 (MIRL, "reaktív hemolízis membrán inhibitora") komplementet szabályozó membránfaktorok hibás kötődése az eritrocitákon hiányzó GPI horgony miatt. Ezek általában megvédik az eritrocitákat az aktivált autológ komplement-komponensek felhalmozódásától és ezáltal a komplement-mediált sejtlízistől. A hemolízis mértéke a PNH klón méretétől és így az érintett sejtek számától függ. Ha nem kezelik, a hemolízis általában krónikus, a hemolitikus krízis vagy a tipikus kólaszínű reggeli vizelet paroxizmái
(Ábra). Általában nem életveszélyes és vörösvérsejt-koncentrátumok adásával jól kezelhető. Ezeket a kríziseket súlyos fizikai stressz, fertőzések, műtétek, de kontrasztanyagok beadása is kiválthatja (2, 5).

Thrombophilia
A vénás trombózisok, különösen az intraabdominális (lépvéna, portális véna, májvénás trombózis [Budd-Chiari-szindróma]) vagy agyi, a PNH másik kulcsfontosságú tünete. Az összes PNH-beteg körülbelül felénél a betegség során trombózis alakul ki; egy harmadik meghal belőle (6, 7). A trombózisra való hajlam pontos okát még nem sikerült teljesen tisztázni. Úgy gondolják, hogy a GPI-hiányos vérlemezkék könnyebben aktiválhatók a komplementtel, mint a normál vérlemezkék. Ez magasabb protrombináz aktivitáshoz és trombusképződéshez vezet. Az intravaszkuláris hemolízis a koagulációs kaszkád közvetlen aktiválódásához is vezethet (8, 9). Ezért ki kell zárni a PNH diagnózisát, különösen a szokatlan helyeken trombózisban szenvedő fiatal betegeknél.

kezelés
A PNH jóindulatú hematológiai betegség, krónikus lefolyású. A trombózis, a pancytopenia, az MDS vagy az akut leukémia, az 55 évnél idősebb életkor vagy a trombocitopénia a diagnózis vagy a terápia szükségességének időpontjában mind a kedvezőtlen prognózis jelei (6). A betegek átlagos túlélési ideje körülbelül 10-15 év. Hosszú távon azonban a betegek körülbelül 15 százalékánál spontán klinikai remisszió is előfordul (6). Ezt figyelembe kell venni a terápiás döntések meghozatalakor.

Szteroidok
A szteroidokkal végzett kezelés mind a krónikus hemolízis, mind az akut krízis szempontjából ellentmondásos (17–19). Ez pusztán empirikus terápia, és nincsenek randomizált vizsgálatok, amelyek igazolják annak hatékonyságát. Úgy tűnik azonban, hogy egyes betegek jól és gyorsan reagálnak a szteroid terápiára (0,25–1,0 mg/ttkg prednizon).
A kezelés gyors hatékonysága gyakran 24 órán belül arra utal, hogy ez a komplementrendszer gátlásával érhető el. A hemolitikus kríziseket elsősorban a szteroidok gyengíthetik. Ilyen körülmények között a rövid távú szteroid sokkterápia kedvezően befolyásolhatja a válság súlyosságát és időtartamát, és elkerülhetők a hosszú távú szteroidterápia szövődményei. A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria szteroidokkal történő hosszú távú kezelése azonban ellenjavallt (1).

Antikoaguláció
A korábbi trombózis után egy életen át tartó antikoagulációt kell végrehajtani kumarinokkal. Elsősorban a kumarinokkal végzett profilaktikus antikoaguláció ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a GPI-hiányos granulociták több mint 50 százaléka van, és nincsenek ellenjavallatai, még anamnézisben sem trombózis esetén. Egy retrospektív elemzés azt mutatta, hogy a PNH-betegek ezen csoportjának tíz év alatt körülbelül nyolcszor nagyobb volt a trombózis kockázata (44 és 6 százalék) (20). A heparinok biztonságosan alkalmazhatók paroxizmális éjszakai hemoglobinuria esetén is.
Immunszuppresszív kezelés
Az immunszuppresszív terápia nem ajánlott a hemolitikus aktivitás egyedüli kezelésére. Csak a pancytopenia hátterében álló lehetséges csontvelő-betegségek (például aplasztikus vérszegénység, MDS) kezelésére vonatkozó vizsgálati protokollok keretében történhet.

Csontvelő átültetés
A PNH egyetlen potenciálisan gyógyító terápiája az allogén csontvelő-transzplantáció (BMT) vagy a perifériás vér őssejt-transzplantációja. A hosszú, 10-15 éves túlélési idő és a spontán remisszió lehetősége miatt a transzplantációt jelenleg csak súlyos aplasztikus lefolyás, súlyos hemolitikus krízis vagy kifejezett trombózisra való hajlam esetén szabad figyelembe venni. A nem rosszindulatú betegség esetén a BMT hosszú távú túlélési adatainak gyenge (kb. 56 százalék) miatt az indikációt le kell szűkíteni (21). Vizsgálják a csökkent kondicionálási rendszerek lehetőségeit és az ezzel járó alacsonyabb toxicitást, amelyek kemoterápia és esetleg az egész test sugárzása formájában előkészítik a befogadó csontvelőjét az átültetésre. Különösen a donorsejteknek kell felszámolniuk a beteg vérképző sejtjeit a PNH sejtekkel együtt (22).

Az ekulizumab komplement gátlása
Új terápiás stratégia a komplementrendszer blokkolása monoklonális antitesttel, jelenleg a 3. fázisú tanulmányokkal (TRIUMPH: Transzfúziós redukciós hatékonyság és biztonság klinikai vizsgálat, randomizált, multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos) áll összefüggésben., az eculizumab alkalmazása paroxysmalis éjszakai hemoglobinuriában, SHEPHERD: Biztonság az eculizumabbal kezelt hemolitikus PNH betegeknél: Egy több központból álló, nyílt kutatású tervezési tanulmány) több mint 180 PNH betegen klinikai vizsgálatokban.
Az eculizumab antitest megköti a C5 komplementfaktort, megakadályozza annak hasítását, és így blokkolja a terminális komplement rendszer későbbi aktiválódását (3. ábra). Az eculizumab alkalmazásával az intravaszkuláris hemolízis és a hemoglobinuria szinte teljesen megelőzhető. A tizenegy beteggel végzett kezdeti, kontrollálatlan megfigyelési vizsgálatban a laboratórium az LDH-értékek egyértelmű csökkenését mutatta 3111 ± 598 U/L-ről 594 ± 32 U/L-re a terápia során (p = 0,002).
A transzfúziós szükséglet 70 százalékkal csökkent a havi 1,8 konzerves ételtől mediánban 0-ra (p = 0,003), a hemoglobinuria pedig 96 százalékkal (p