Pasireotid Cushing-kór ellen
Simone Reisdorf, Erfurt
A Cushing-kórban szenvedő felnőtteknek, akiket nem lehet megfelelően műtéti úton kezelni, a közelmúltban gyógyszeres terápiát kínáltak: a szomatosztatin-analóg pasireotidot. Egy randomizált vizsgálat során képes volt gyorsan és tartósan csökkenteni a kortizolt, és javítani a beteg tüneteit és életminőségét. Az egyik downer a hiperglikémia előfordulása. A vegyületet egy sajtótájékoztatón mutatta be a Novartis Oncology.
A Cushing-kór egy olyan ritka betegség, amelynek éves előfordulása két ember, és millió (55) és 55 (millió) lakosra fordul elő. Ennek oka az agyalapi mirigy jóindulatú adenoma, amely túlzott mértékű adrenokortikotrop hormont (ACTH; kortikotropin) termel, ami viszont a mellékvese túlzott kortizol termelését serkenti. Ez megmutatkozik többek között a csomagtartó elhízásában, a "holdarcú" fiziognómiában, a striae rubrae distensae-ban, a magas vérnyomásban, a glükóz intoleranciában, az izomgyengeségben, a hirsutizmusban, a menstruációs rendellenességekben/impotenciában, a csontritkulásban és/vagy a pszichológiai változásokban. A választott kezelés a tumor műtéti eltávolítása. Négy betegből azonban legfeljebb három hoz remissziót, és legalább 15% szenved visszaesést [1].
Pasireotid: a támadás pontja közvetlenül az agyalapi mirigy adenoma felé
2012 áprilisában a Pasireotide (Signifor ®) volt az első olyan gyógyszer, amely európai jóváhagyást kapott a Cushing-kórban szenvedő felnőtt betegek kezelésére, "akik számára a műtét nem lehetséges, vagy akik számára a műtét kudarcot vallott". A szomatosztatin-analóg közvetlenül hat a tumorra: nagy affinitással kötődik az öt ismert emberi szomatosztatin-receptor négyéhez (sst), különösen az sst5-hez, amelyet az agyalapi mirigy adenomái egyre inkább kifejeznek. Ezen receptorok aktiválása eredményeként a kortikotropin felszabadulása az érintett sejtekből gátolt.
A kortizol, a súly, a vérnyomás és a lipidszint csökkent
162 Cushing-kóros beteget vontak be egy központi fázis III vizsgálatba. Legtöbben (n = 135) tartós vagy visszatérő betegségben szenvedtek, 80% -uk már műtött. A résztvevőket véletlenszerűen randomizálták napi kétszer 900 vagy 600 µg pasireotid szubkután beadására; további hat hónap nyitott szakasz következett. A placebo kar nem lett volna etikailag igazolható ezekben a súlyos betegeknél. Három hónap elteltével azoknak a nem levelezőknek az adagját, akiknek vizeletmentes kortizolja (UFC) meghaladta a normál 145 nmol/24 óra normálérték kétszeresét és/vagy meghaladta a kezdeti értéket, kétszer 1200 µg-ra vagy kétszer 900 µg-ra növelték. Erre összesen 45 beteg esetében volt szükség, akiket tovább bevontak a vizsgálatba.
Az elsődleges vizsgálati végpont az UFC-normálissá vált betegek aránya volt hat hónap elteltével, anélkül, hogy dózist kellett volna emelni. A betegek 26,3% -a és 14,6% -a érte el kétszer 900 µg-ot vagy kétszer 600 µg pasireotidot; így a nullhipotézist csak a nagyobb dózisú terápiára cáfolták. A csoportok közötti különbség valószínűleg nem csak dózisfüggő volt: Amint bemutattuk, az UFC értéke a vizsgálat kezdetén a napi kétszer 900 µg-os csoportban átlagosan 782 nmol/24 óra volt (95% -os konfidenciaintervallum: 195–6123) és a csoportot 600 ug-mal naponta kétszer, 1156 nmol/24 órán át (220-22244). Így mindenekelőtt az alacsonyabb dózissal rendelkező vizsgálati kar több olyan betegre terjedt ki, akiknek magasabb a betegség aktivitása. Ennek ellenére az UFC-érték szinte minden betegnél csökkenthető - legfeljebb hat főnél.
A medián UFC-érték csaknem 50% -kal csökkent hat hónap után. Körülbelül két hónap múlva értük el ezt az értéket. A reggeli szérum kortizol szintje a teljes populációban 7,4% -kal volt alacsonyabb a kiindulási értéknél, a plazma kortikotropin szintje pedig 12,8% -kal volt alacsonyabb a kiindulási értéknél hat hónapon belül.
Ezen endokrin paraméterek változásain túl a betegek klinikai tünetei is javultak. Mindkét csoport résztvevői átlagosan 6,7 kg testsúlyt vesztettek tizenkét hónap alatt (jelentős javulás a kiindulási ponthoz képest, p ®: Első jóváhagyott gyógyszeres kezelés Cushing-kórban szenvedő betegek számára ”, Nürnberg, 2012. május 2., a Novartis Oncology házigazdája.
irodalom
1. Hofmann BM és mtsai. Hosszú távú eredmények mikrosebészeti beavatkozások után Cushing-kórban: 426 elsődleges műtét tapasztalata 35 év alatt. J Neurosurg 2008; 108: 9-18.
2. Colao A és mtsai. A pasireotid 12 hónapos, 3. fázisú vizsgálata Cushing-kórban. N Engl J Med 2012; 366: 914-24.