Portál hipertónia
Farmakológiai terápiás megközelítések
Lukas Moleda, Regensburg és Reiner Wiest, Bern
A portál hipertónia csökkenése szintén meghatározó tényező a májcirrhosisban szenvedő betegek és annak szövődményei prognózisának javításában. Ezért a portális nyomás csökkentésének minden farmakológiai-terápiás megközelítése segíthet megelőzni a portális hipertónia szövődményeit és ezáltal csökkenteni a mortalitást.
Gyógyszerek a véráramlás csökkentésére a splanchnikus területeken
A patológiás artériás vazodilatációt a splanchnicus idegforgalomban az endogén vazokonstriktorokkal szembeni csökkent vaszkuláris reaktivitás, a lokális (pl. Nitrogén-oxid, NO) és a keringő hormonális értágítók (pl. Glükagon) fokozott endotheliális termelése, valamint a splanchnicus artéria myogén kontraktilitásának csökkenése közvetíti [6]. (1. ábra).
1. ábra A splanchnicus vazodilatáció patofiziológiája májcirrózisban/portális hipertónia CGRP: kalcitonin génnel rokon peptidek; NO: nitrogén-oxid; SP: P anyag
Nem szelektív béta-blokkolók (NSBB) - propranolol, nadolol, timolol
A portálnyomás csökkentésére a mai napig alkalmazott egyik alapelv a nem szelektív béta-receptor blokád. Ez csökkenti a portális véna nyomását a portális vénás beáramlás csökkentésével
- A szív béta1 receptorainak blokkolása és a szív teljesítményének ezt követő csökkenése
- Splanchnikus érszűkület a vazodilatáló béta2-receptorok gátlásán keresztül, és ezáltal az endogén katekolaminok domináns alfa-adrenerg hatása
Mindkét hatás kombinációja felelős azért, hogy az NSBB egyértelműen felülmúlja a tiszta kardioszelektív béta1 blokkolást a portálnyomás csökkentése szempontjából.
Hillon és munkatársai 1982-es tanulmányában a propranolol az LVDG 50% -kal nagyobb csökkenését mutatta a kardioszelektív béta-blokkoló atenololhoz képest, a szívteljesítmény (CO) azonos csökkenésével mindkét csoportban. Ez az összehasonlítás egyértelműen bizonyítja a splanchnic beta2 hatás fontosságát a portál hipotenzív hatása szempontjából [36]. A kardioszelektív béta-blokkolók használata a portál hipertóniában ezért elavult.
hatás
Továbbá kimutatható volt, hogy a propranolol-terápia a véráramlás 30% -os csökkenését közvetíti az V. azygos rendszer bypass áramköreiben. Úgy tűnik, hogy ez a béta-blokkoló belső hatása, és nem alfa-adrenerg által közvetített reakció [18]. 10 mg propranolol intravénás beadása után a máj artéria véráramlásának körülbelül 13% -os csökkenése is megfigyelhető volt [19]. Vizsgálatok során a varicealis érfeszültség és a varicealis nyomás csökkenését, amelyet az áramlási sebesség csökkenése közvetített a splanchnic területen, közvetlenül igazolták [20]. A portális véráramlás Doppler-szonográfiával végzett mérése azt mutatta, hogy a portális áramlási sebesség 20-40% -kal csökkent az ér átmérőjének változása nélkül a propranolol orális beadása után [21]. Végül az NSBB jótékony hatása a gyomor véráramlására mind állatkísérletekben, mind portál hipertenzív gastropathiában szenvedő betegeknél bizonyítható volt. A megnövekedett nyálkahártya szöveti véráramlás a portális hipertónia összefüggésében jelentősen csökkenhet a propranolol hosszú távú kezelése után [23, 24].
hatékonyság
Az UCB-k hasznosságát a vérzés megelőzésében és az újravérzés megelőzésében számos prospektív klinikai tanulmány bizonyította az elmúlt 25 évben. Az erre vonatkozó metaanalízisek [11–14] azt mutatták, hogy az eredmények nagyrészt homogének voltak mind az elsődleges, mind a visszatérő vérzéses profilaxis tekintetében. Eszerint a portális nyomás csökkenése az eredeti érték ≥ 20% -ával, vagy ≤ 12 Hgmm-re érhető el a betegek 30-40% -ánál, hosszú távú UCB-kezelés alatt [15].
Válasz
Az NSBB-re adott hemodinamikai válasz azonban heterogén. A nem válaszolók száma 30% és 60% között változik. Ezért kívánatos lenne megjósolni az NSBB-re adott választ. Ezt egyetlen i.v. az LVDG kiváltható csökkentése alkalmazott propranolol adagolással (0,15 mg/kg) értékes lehet [4]. Ehhez azonban további prospektív klinikai vizsgálatokra van szükség. Az UCBB terápia hatékonyságát a portál hipertóniában az UCBD dózisa és a portoszisztémás biztosítékok mértéke befolyásolja. Ezzel szemben úgy tűnik, hogy a Child-stádium, a béta2 receptor affinitás, a sűrűség és/vagy a nukleotid polimorfizmusok nem játszanak alapvető szerepet a klinikai válaszban [10, 15, 27, 108].
terápia
A propanololt általában naponta kétszer adják be szájon át, és fokozatosan emelik a maximálisan tolerálható dózisig. A cél itt a nyugalmi pulzus kb. 20-25% -kal történő csökkentése, de ez nem áll összefüggésben a portálnyomás csökkenésével.
Az LVDG elegendő csökkentéséhez gyakran kellően magas propranolol-dózist kell elérni. A nem szelektív béta-blokkoló szív hatása viszont alacsony dózisoknál is a pulzus és a szívteljesítmény csökkenésében nyilvánul meg.
A szív tartalékkapacitásának ez az UCB által közvetített korlátozása valószínűleg az oka annak is, hogy a terápiás rezisztens ascitesben szenvedő betegeknél a paracentesis utáni szindróma fokozott kiváltása az UCBB jelenlétében [5]. Ismeretes, hogy egy nagy volumenű paracentézis a pulzus és a szívteljesítmény kompenzatív növekedéséhez vezet, miközben az artériás vérnyomás állandó marad. Az NSBB viszont megakadályozza a pulzus reflexes növekedését, és a paracentézist követően az artériás vérnyomás jelentős csökkenésével jár. Ugyanez a mechanizmus felelősségteljes tényezőnek tekinthető az UCBB-vel kezelt, terápiás-refrakter ascites betegeknél megfigyelt szignifikánsan gyengébb prognózisért [5, 109].
Terápia és hatékonyság. Terápiás szempontból a varicealis vérzés összefüggésében alkalmazva a terlipresszint előnyösen intravénásán adják be (például 2 mg/4 óra). A terápiát addig folytatjuk, amíg 24–48 órás vérzésmentes időszakot el nem érünk. A terápia ezután csökkentett dózisú formában (például 1 mg/4 óra) folytatható összesen öt napig. Itt 2 mg terlipresszin intravénás beadása körülbelül 15 ± 9% -kal csökkenti az LVDG-t [42, 94]. Korai tanulmányokban, amelyekben a terlipresszint összehasonlították az akut varicealis vérzés placebo-készítményeivel, a mortalitás jelentős csökkenését igazolták [43, 44].
Hatás. Számos mechanizmus okozhatja a szomatosztatin működését. A szomatosztatin gátolja a gyomor-bélrendszeri értágítók, például a glükagon hatását, és felerősíti a protein-kináz C-függő érszűkítők hatását, ami a splanchnikus véráramlás csökkenéséhez vezet [54].
Biztonság. Alig vannak súlyos mellékhatások a szomatosztatin alkalmazásakor. Ezzel szemben a mérsékelt tünetek, például hányinger, hányás (25%) vagy hiperglikémia (4%) gyakoribbak. Ezenkívül a betegek ritkán számolnak be hasi görcsökről, hasmenésről, valamint tachy- vagy bradycardialis aritmiákról [55].
Hatékonyság. Négy placebokontrollált, kettős-vak vizsgálat az akut varicealis vérzés kezelésében különböző eredményeket hozott. Ezen vizsgálatok közül csak kettő mutatott egyértelmű hasznot a szomatosztatin-kezelés szempontjából [50, 53]. Ezeket az eredményeket a többiek nem tudták megerősíteni [51, 52]. Három randomizált, kontrollált vizsgálat hasonlította össze a szomatosztatin és a terlipresszin hatásait. A két gyógyszer nem különbözött szignifikánsan a vérzés csökkentése, a vérzés korai megismétlődése, a vérkészítmények iránti igény, a mortalitás és az ADR tekintetében [126–128].
Oktreotid
A szomatosztatin folyamatos terápiás infúziójának igénye utat nyitott a hosszabb hatású szomatosztatin analógok előállítása előtt. Több százat állítottak elő, de csak a ciklikus oktapeptid-oktreotidot használják terápiásán a portális hipertónia kezelésére.
Az oktreotid gátolja a glükagon és az inzulin felszabadulását, és 1,3-szor erősebb, mint a szomatosztatin. A szomatosztatin-terápiával ellentétben a hiperszekréciós visszapattanási jelenségek nem fordulnak elő.
Az oktreotid abban is különbözik a szomatosztatintól, hogy kötődési affinitása van az egyes szomatosztatin receptorokhoz.
Terápia. Az akut varicealis vérzés kezelésére vonatkozó pontos adagolást még nem határozták meg. Általában kezdetben 50 µg-os bolust adnak, amelyet 25-50 µg/óra folyamatos infúzió követ.
Biztonság. Az oktreotid-kezelés összefüggésében az ADR-profil hasonló a szomatosztatinéhoz. A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a hányinger, a hasi görcsök, a zsír felszívódási zavarai és a puffadás. Ezek közvetlenül a terápia megkezdése után jelentkeznek, és a beadott gyógyszer dózisától függenek. A terápia befejezése után a nem kívánt tünetek általában 10–14 napon belül spontán megszűnnek [56].
Terápia. Az oktreotid alkalmazásával végzett akut varicealis vérzés monoterápiája ellentmondásos. A placebóval összehasonlítva egyetlen, a mai napig elvégzett vizsgálatban nem lehetett dokumentálni az anyagnak a vérzés csökkentésére gyakorolt jótékony hatását. Az oktreotid mint bolus gyorsan és jelentősen csökkentheti a portális nyomást, de ezt a hatást kumulatív adagolás esetén nem tudja fenntartani. Az ismételt bolus adagolás tachyphylaxishoz és hatékonyságvesztéshez vezet [57]. A terápiás ajánlás a szomatosztatin-analóg vapreotid akut varicealis vérzésben történő alkalmazásán alapuló tanulmányon alapul, amelyben bebizonyosodott, hogy a vapreotid és az endoszkópos kezelés kombinációja jobb a vérzés kontrollja szempontjából egyedül az endoszkópos kezelésnél [58]. Meg kell azonban jegyezni, hogy az oktreotid depó készítmény (Sandostatin ® LAR ®) hosszú távú alkalmazásának hatékonyságáról nemrégiben végzett randomizált vizsgálat nem mutathatott semmilyen hatást az LVVD-re [100]. Ezért véleményünk szerint az oktreotid alkalmazása a portális nyomás farmakológiai csökkentésére nincs jelentősége, legalábbis monoterápiaként.
A HRS kezelésére az oktreotidot albuminnal és midodrinnal, alfa-adrenoreceptor agonistával kombinálva tesztelték. 14-20 napos kezelés után a vesefunkció jelentősen javult [59, 107]. Még ha nincs is összehasonlító összehasonlító vizsgálat a terlipresszinnel kapcsolatban, az oktreotid HRS-ben történő alkalmazása révén a terápiás válasz hatékonysága és sebessége viszonylag szuboptimálisnak nevezhető.
Összegzés
A nem szelektív béta-blokkolók az elsődlegesen kiválasztott farmakológiai szerek a portális nyomás állandó csökkentésére a varicealis vérzés elleni elsődleges és szekunder profilaxis céljából, és a terápiás hatás optimalizálása érdekében a klinikailag maximálisan tolerálható dózisban kell alkalmazni őket, a készítménytől függetlenül. Az akut varicealis vérzés vagy a fekvőbeteg-kezelés szükségességével járó hepatorenalis szindróma (I. típus) összefüggésében véleményünk szerint a terlipresszin jobb adatokkal, feltehetően hosszabb ideig tartó hatékonysággal és hatékonysággal rendelkezik a szomatosztatin-származékokkal összehasonlítva, ezért alkalmazandó (lásd még 1. táblázat és 2. fül).
1. táblázat: A vizsgált, klinikailag releváns gyógyszerek hatása a máj vénás nyomás gradiensére (LVDG)