RAGE - Az öregedés titka - UGB egészségügyi tanácsok
Dr. sc. hum. Angelika Bierhaus
Az orvosok évszázadok óta keresik az öregség és a betegség okait. Nemrégiben felfedezték a RAGE-t, egy receptort, amely felismeri azokat a molekulákat, amelyek gyakoribbak krónikus betegségekben és öregedéssel. Az új "RAGE Hipotézis" ennek a rejtélynek a kulcsa lehet.
1912-ben a francia biokémikus, Louis Maillard azt vizsgálta, hogy a tej miért válik barnává, amikor főzve megég. Maillard ezután egy komplex kémiai folyamatot írt le, amelyben a cukor- és fehérjemolekulák (fehérjék) reagálnak egymással. A hosszú láncú vegyületek, az úgynevezett glikációs végtermékek már nem bomlanak le. A "Maillard-reakció" néven ismert kémiai reakció hosszú árnyékos létet eredményezett az orvosbiológiai kutatások során, és csak az élelmiszer-kémia figyelembe vette. Csaknem 100 évvel ezelőtt Maillard maga sem sejtette, hogy felfedezett egy folyamatot, amelyet ma a krónikus betegségek lehetséges okának tekintenek.
Amikor a cukrok reakcióba lépnek a fehérjékkel
A kutatók még nem tudják az étellel elfogyasztott glikált fehérjék fontosságát. Pörkölt termékként készülnek fehérjékből és cukrokból. Ezek az úgynevezett Maillard-termékek előfordulnak például sült húsban, sötét kéregű pékárukban vagy hasábburgonyában. Adalékanyagként sok feldolgozott élelmiszerben találhatók karamell formájában, például barna szószokban, kólában és malátasörben. Még nem világos, hogy az étkezésből származó AGE károsíthatja-e az egészséget. A májbetegekkel végzett vizsgálat azonban kezdeti jelzéseket szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a Maillard-termékek fokozott bevitele szerepet játszhat a gyulladásos, krónikus betegségek kialakulásában. Az élelmiszerből származó AGE fehérjék hatásának további kutatása jelenleg folyamatban van. Többek között az étkezési absztinencia (koplalás) és a különféle étrend-formák (mediterrán étrend, "nyugati étrend"), valamint az AGE-mentes és AGE-gazdag ételek meghatározott bevitelét vizsgálják.
A test kémiai órája
Ma egy megfigyeléssorozat alapján az AGE számos természeti és kóros folyamathoz kapcsolódik. Az orvosok megfigyelték például, hogy az AGE gyakrabban fordul elő diabetes mellitusban, arteriosclerosisban, Crohn-betegségben és vastagbélgyulladásban, valamint urémiában (vizeletmérgezés) és Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél. A normális öregedési folyamat során az AGE mennyisége a kötőszövetben is növekszik. Különböző emlősfajok vizsgálata kimutatta, hogy az állatok élettartama az AGE képződésének sebességével csökken. A kutatók kimutatták, hogy a rágcsálók korlátozott táplálékfogyasztása nemcsak növeli a várható élettartamot, hanem csökkenti a glikoxidáció mértékét - vagyis az AGE-k kialakulását is. Hogy ezek az állatokon végzett megfigyelések mennyire terjedhetnek át az emberekre, és ennek milyen következményei lesznek a jövőben a táplálkozási ajánlásokra vonatkozóan, még nem értékelhető.
Az emberi inak liofilizátumain kialakuló AGE-képződés, amely az életkor előrehaladtával növekszik, különösen lenyűgöző: gyermekkorban ezek fehérek, az élet első felében sárgaek, idősebb korukban pedig barnák - a Maillard által leírt barnulási reakció következménye. Az AGE lassú fejlődését ezért a test "kémiai órájának" is tekintik.
Betétek az erekben
Először nem értették, hogy a fehérjék és más molekulák glikációja csak egyfajta jelölés-e a régi, már nem funkcionáló sejtkomponensek számára, amelyet hozzáférhetővé kell tenni a makrofágok (megsemmisítő sejtek) általi lebontás érdekében. Az sem volt világos, hogy a glikált fehérjék maguk képesek-e befolyásolni az öregedést és a betegség folyamatait. Mivel a makrofágok általi lebontáson kívül nincs endogén lehetőség az AGE képződésének megfordítására, a glikációs reakció végleg megváltoztatja az érintett molekulát. A glikált fehérjék a testben már nem tudják ellátni normális feladataikat, mivel a barnulási reakció egy kiterjedt hálózathoz köti őket. A térhálós és terjedelmes fehérjék könnyen lerakódhatnak az erekben, és így elősegíthetik a nagyméretű lerakódások (arterioszklerotikus plakkok) kialakulását.
Az AGE tartós stresszt okoz a sejt számára
Az első kísérletek az állatkísérletekben
A tudósok állatmodellekkel próbálták megerősíteni téziseiket. Ehhez egy RAGE molekulát állítottak elő, amely megköti az AGE fehérjéket, de nincs lehorgonyozva a sejtfelszínhez. Ez az "oldható RAGE" elfogja az AGE-ket, mielőtt kötődnének a sejt receptoraihoz. A diabetes mellitusban, arteriosclerosisban, Alzheimer-demenciában, Crohn-kórban és más krónikus gyulladásos betegségekben szenvedő egerek egészsége jelentősen javult, amikor oldható RAGE-t kaptak.
Annak érdekében, hogy tisztábban tudjuk tisztázni ezeket a kapcsolatokat, Peter P. Nawroth professzor körüli munkacsoportunk a német rákkutató központ (DKFZ) tudósaival együtt úgynevezett RAGE knock-out egereket tenyésztett. Ezekből az egerekből hiányzik a RAGE molekulák felépítéséhez szükséges genetikai információ. A RAGE knock-out egereknél valóban kialakul a cukorbetegség, de úgy tűnik, hogy jobban védettek a hosszú távú hatásoktól, például az ideg- és vesekárosodástól. Az AGE és más, a RAGE receptorhoz kötődő vegyületek szintén csak gyulladásos reakciót okoznak a RAGE-val rendelkező egerek belében - a RAGE knock-out egereknél azonban nem. Végül vannak olyan kezdeti jelek, amelyek szerint a RAGE hiányos egerek az életkor előrehaladtával karcsúbbak maradnak, és idősebbek is, mint a RAGE-val rendelkezők. Új tanulmányok azt is kimutatták, hogy a RAGE befolyásolja az immunrendszer védekezési reakcióit. Azok az egerek, amelyeknél nincs receptor, lényegesen gyakrabban élik túl a vérmérgezést (szepszis), mint a RAGE-val szenvedő egerek. Ezek a kísérletek először bizonyítják, hogy a RAGE valójában központi szerepet játszik a különféle betegségekben.
Öregedésgátló gyógyszerek
A RAGE pontos funkciója egészséges és beteg organizmusokban még nem ismert. Egy nap azonban lehetséges lehet olyan gyógyszerek kifejlesztése, amelyek részben vagy akár teljesen kikapcsolhatják a RAGE-függő üzenetküldést krónikus gyulladásos és életkorral összefüggő betegségekben szenvedő betegeknél. Eddig bebizonyosodott, hogy a RAGE útján aktivált NF-kB transzkripciós faktor fokozott és tartósan aktív a diabetes mellitusban szenvedő betegek vérsejtjeiben és a gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek belében. Még nem írtak le olyan beteget, aki teljesen hiányzott volna a RAGE-ból. Másrészt az elmúlt néhány évben olyan betegeket azonosítottak, akiknek genetikai információi oly módon változtak, hogy fokozódott a RAGE ligandumok kötődése a receptorukhoz. Egy kezdeti klinikai vizsgálat azt mutatja, hogy ebben a bizonyos genetikai változásban szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki rheumatoid arthritis. Az eredmények alátámasztják azt a hipotézist, miszerint a RAGE központi szerepet játszik a krónikus betegségek kialakulásában. Ugyanakkor világossá teszik, hogy még hosszú út áll előttünk, amíg az állatmodellben megszerzett ismeretek átkerülnek a klinikára.
Az életmód befolyásolja a gyulladásos reakciókat
Különböző tesztsorozatok dokumentálják, hogy az AGE-k által kiváltott túlzott NF-kB aktivációt a sejtekben gyógyszerekkel lehet szabályozni. Meglepő módon a további vizsgálatok azt mutatták, hogy nemcsak a gyógyszerek, hanem a relaxáció, a jó közérzet és az elégedettség, vagy az akupunktúrával előállított pohár vörösbor is csökkenti a sejt stresszét. Másrészt a fokozott pszichés stressz és az egészségtelen életmód növeli az NF-kB aktivitását. A heidelbergi Egyetemi Kórház munkacsoportjának újabb tanulmányai képesek voltak lenyűgözően bizonyítani, hogy még a rövid távú pszichológiai stressz is elegendő a sejtszignál-kaszkádok kiváltásához, amelyek végső soron az NF-kB aktivációjához és ezt követően a sejt gyulladásos válaszához vezetnek. A mentális stressz tehát korábban alábecsült kockázati tényező lehet, különösen krónikus betegségekben, például diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A következő években munkacsoportunk ezért prospektív vizsgálatot végez annak megvizsgálására, hogy lehetséges-e csökkenteni az NF-kB aktiválódását pszichoterápiás ellátással és ezáltal csökkenteni a késői szövődményeket a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.
Sok tanulmány még folyamatban van
Az ilyen vizsgálatok különös jelentőségét egyértelművé teszi az a tény is, hogy új tanulmányok utalnak a RAGE által közvetített sejtaktiváció és a csökkent inzulinérzékenység közötti kapcsolatra a 2-es típusú cukorbetegeknél. A RAGE által továbbított jelek nem mindig csak a tényleges NF-kB vevőt érik el. Korlátozhatják a sejteken lévő inzulinreceptorok működését is, amelyek a cukor felszívódásának és felhasználásának feladatát küldik a sejt belsejébe. Ennek eredményeként a sejtek nem reagálnak az inzulinra, és az ételtől elfogyasztott cukrok még az inzulin jelenléte ellenére sem kerülnek feldolgozásra. Ez az állapot "inzulinrezisztencia" néven ismert. Inzulinrezisztencia esetén az egyes szövetek sürgősségi programot indíthatnak, és inzulin nélkül is átalakíthatják a cukrot. A sejt legtöbb sürgősségi programjához hasonlóan ez az intézkedés oxigéngyökök felszabadulásával is jár, amelyek viszont aktiválják az NF-kB transzkripciós faktort, és emellett növelik az AGE képződést. A stressz okozta NF-kB aktiváció csökkenése cukorbetegeknél ezért az AGE-RAGE-NF-kB tengely csökkent aktiválódását is okozhatja.
A kutatás nem csak a kábítószerekkel foglalkozik
Munkánk célja nemcsak a RAGE jobb megértése olyan gyógyszerek kifejlesztése érdekében, amelyekkel krónikus gyulladásos és életkorral összefüggő betegségek kezelhetők. Fontos azt is megvizsgálni, hogy a megváltozott szokások miként használhatók a RAGE reakciólánc betegség-releváns aktiválásának elkerülésére.
Forrás: Bierhaus, A. UGB-Forum 6/04, 296-299