Roland Liblau Ulrich Blank Hans Yssel Ulrich Blank Hans Yssel Laurent Reber Eric Salvatore Éric -
állandó rendetlenség vagy a remek ételek, amelyek az évek során mindig hazahoztak minket. Köszönet mindkettőtöknek mindezért a jó időkért (még akkor is, ha a köszönet túl általános). Audren (nem, a keresztnevében nincs hiba) és Simon (a c café rue saint michel visszaszolgáltatásával foglalkozó bizottság elnöke) köszönöm mindkettőjüknek a röhögést. Köszönetet mondok gyermekkori barátaimnak is, akiket Rodez óta szem elől tévesztettem, de akik továbbra is jelen vannak: Grégoire, Jordan és Pierre-Luc.
3- A hízósejtek kölcsönhatása az immunrendszer más szereplőivel. 69 3-1 kölcsönhatások a hízósejtek és a CD4 + TH limfociták között 69 3-1a Az immunológiai szinapszis kialakulása 3-1b T limfocita altípusok és szabályozásuk 3-1c Hízósejtek antigént bemutató sejtként 3- 2 Kölcsönhatások endothelsejtekkel és leukocita-toborzás ... 77 4- A tézis céljai 79 4-1 1. rész: A hízósejtek degranulációjának dinamikájának vizsgálata ... 79 4-2 2. rész: Az eikozanoidok hatásának elemzése a segítő T limfociták differenciálódására. 80 eredmény. 81 1. rész: A hízósejtek degranulációjának dinamikájának vizsgálata ... 82 1- A hízósejtek degranulációs szinapszise ... 83 2- L IL-33 finoman szabályozza a degranulációt és a kemokin termelő hízósejteket „egyetlen sejt” szinten. Megbeszélés és perspektívák (1. rész) 151 2. rész: Az eikozanoidok hatása a hízósejtek és a T Helper limfociták együttműködésében 157 Beszélgetés és perspektívák (2. rész) 177 Következtetés.181 Irodalomjegyzék. 183 Függelékek. 214 2. oldal
Rövidítések listája SCF: őssejt faktor CLP/CMP: közös lymphoid/myeloid progenitor MEP: megakaryocyta/erthrocyta progenitor GMP: granulocyta/monocyta progenitor BMCP: basophil/hízósejt progenitor MITF: microphthalmia-asszociált transzkripciós faktor RFc: konstans Fragment receptor MAPK: mitogénnel aktivált protein kináz transzkripció antivátora BMMC: csontvelőből származó hízósejt LT: T limfociták MMC9: multifunkcionális IL-9-termelő nyálkahártya hízósejt NG: idegnövekedési faktor CTMC: kötőszöveti hízósejt MMC: nyálkahártya hízósejt PCMC: peritoneális sejtből származó hízósejt CBMC: köldökzsinórvérből származó hízósejt TLR: autópályaszerű receptor PRR: mintázatfelismerő receptor PGN: peptidoglikán LTA: lipoteichoesav GM-CSF: granulocita makrofág colo stimuláló faktor LTC 4: leukotrién C 4 NK: természetes gyilkos LPS: lipopoliszacharid
TNF- tumor nekrózis faktor CMV: citomegalovírus PGD2: prosztaglandin D2 TSLP: thymás stroma limfopoietin MrgX2: Mas-gén X2 CGRP: VIP kalcitonin génhez kapcsolt peptid: vazoaktív bélpolipeptid, bél vasoaktív peptid ITAM: immunoreceptor-alapú IT motívum tyros: immunoreceptor tirozin-alapú gátlási motívum LAT: linker a T-sejtek aktiválásához GADS: GRB2-vel rokon adapter fehérje SHC: SH2-domént tartalmazó transzformáló fehérje C SLP76: SH2-domént tartalmazó leukocita fehérje 65 kda PLC 1: foszfolipáz C 1 NTAL: nem-sejtes aktivációs linker LAB: linker a B-sejtek aktiválásához IP3: inozitol-1,4,5-trifoszfát DAG: diacilglicerin PKC: protein-kináz C PI3K: foszfatidil-inozitol-3-kináz BTK: Burton s tirozin-kináz 1: sztróma kölcsönhatású molekula-1 ET: extracelluláris csapda GAG: glikozaminoglikánok SNARE: oldható N-etimaleimid-érzékeny faktor kötődési fehérjereceptor VAMP: vezikulával társult membrán pro tein SNAP23: szinaptoszomális asszociált fehérje 23 mmcp: egér hízósejt proteáz PAR2: proteináz által aktivált receptor 2 HSP70: hősokk fehérje 70 Page 4
PUFA: többszörösen telítetlen zsírsavak, többszörösen telítetlen zsírsavak COX: ciklooxigenáz LOX: lypooxigenase MCET: hízósejt extracelulláris csapda ROS: reaktív oxigénfajok, reaktív oxigénfajok EAE: kísérleti autoimmun encephalomyelitis SMAC: szupermolekuláris aktivációs klaszter TCR: T-sejt receptor LFA -1: limfocita funkcióhoz kapcsolódó antigén 1 STAT: jelátalakító és transzkripció aktivátor J2 5. oldal
23. ábra: Az eikozanoidok és receptoraik bioszintézise. 24. ábra: S. pyogenenes és BMMC kölcsönhatások. 25. ábra: Immunológiai szinapszis egy humán CD4 + T limfocita és APC között. 26. ábra: Egy immunológiai szinapszis sematikus szervezése. 27. ábra: A CD4 + T limfociták különböző populációi. 28. ábra: A CD4 + T H limfociták differenciálása. 29. ábra: A CD4 + T limfociták szekréciós mechanizmusukat polarizálják az antigént bemutató PCMC-k felé. 30. ábra: Az erek szervezése. 31. ábra: L ADDS egy degranulációs szinapszist egy dedikált szekrécióhoz és védekezéshez. 32. ábra: A hízósejtek degranulációját szabályozó két mechanizmus vázlata, amelyet az RFc I aggregáció közvetít.
Bevezetés 11. oldal
3. ábra: A hízósejtek differenciálódásának két modellje. (A) A Chen és mtsai által védett modell. Az MCP-k közvetlenül MPP-kből származnak. (B) Az Arinobu és mtsai által védett modell. Az MCP-k a BMCP-kből származnak, amelyek a hízósejtek és a bazofilek közös progenitorai. Az emberi hízósejtek fejlődése bonyolultabban elemezhető. Az emberi szövet hízósejtjei különböznek a hematopoietikus őssejtek progenitereitől is [14]. Ezek az őssejtek a vérben keringenek, és jellemzőjük a CD34, CD117, CD13 vagy akár CD133 expressziója [15,16]. 16. oldal
4. ábra: SCF-receptor és annak jelzése hízósejtekben. Gilifan és munkatársai diagramja. [29] Ennek a jelátviteli útnak a deregulációja és/vagy a c-kit receptor mutációja számos patológiában vesz részt, például a mastocytosisban. Ezt a patológiát a hízósejtek sok szervben történő felhalmozódása és a mediátorok nem megfelelő felszabadulása jellemzi ezekből a sejtekből. Ezen betegek egy részében mutációkat azonosítottak a c-kit receptorban, amelyek közül a leggyakoribb a D816V mutáció, amely a receptor konstitutív autofoszforilációját indukálja. Láthatjuk tehát ennek a jelátviteli útnak az abszolút fontosságát a hízósejt teljes fiziológiájában. Ez a jelzés finom szabályozást igényel, amely meghibásodás esetén súlyos következményekkel járhat a szervezetre nézve. A hízósejtek egyéb fejlődési és differenciálódási tényezői A hízósejtek sok más tényező hatására megkülönböztethetők, amelyek képesek lesznek a fejlődésük modulálására.Ezeket a mediátorokat bemutatom részletesen, és az 1. táblázat összefoglalja az összes fejlődési tényezőt. 18. oldal