Sapropterin A ketonuria PZ - Pharmazeutische Zeitung ellenére is normálisan fogyasszon
Szapropterin
Egyél normálisan a ketonuria ellenére
Írta: Bettina Wick-Urban
A fenilketonuriában szenvedő betegek nem tudják lebontani a fenilalanin aminosavat. A vérben való felhalmozódásuk súlyos mentális fejlődési rendellenességekhez vezet. Ezért az érintetteknek egy életen át szigorúan alacsony fehérjetartalmú étrendet kell betartaniuk. A szapropterin (Phenoptin TM) lehetővé teheti ezeknek az embereknek, hogy először nagyjából normális ételt fogyasszanak.
A szapropterin a 6R-tetrahidrobiopterin (6R-BH4) szintetikus formája. A tetrahidrobiopterin a fenilalanin-hidroxiláz enzim kofaktora, amely szabályozza annak aktivitását és katalitikus hatást fejt ki.
2007 januárjában a Biomarin és a Merck Serono sikeresen befejezte a jóváhagyáshoz szükséges III. Fázisú vizsgálatokat. A következő hónapokban jóváhagyást kell kérni Európában és az USA-ban. A piaci bevezetés várhatóan 2008-ban várható (1).
Fenilketonuriában (PKU) szenvedő betegeknél a fenilalanin-hidroxiláz aktivitása csökken a társult gén mutációi miatt. Ennek eredményeként a fenilalanin fehérjekomponens nem hidroxilezhető tirozinná, és felhalmozódhat a plazmában. A mai napig több mint 400 olyan mutációt azonosítottak, amelyek az enzim csökkent aktivitásához vezetnek.
Az autoszomális recesszív öröklődő PKU kezelést igényel olyan betegeknél, akiknek a plazma fenilalaninszintje meghaladja a 600 µmol/l-t. A kezelés szigorúan alacsony fenilalanin-diétán történik. Kevés fenilalanint tartalmazó ételek, például gyümölcsök, zöldségek és kenyér megengedettek. Ezenkívül fenilalanin-mentes aminosav-keveréket kell bevinni a fehérjehiány megelőzése érdekében. Javasoljuk, hogy a pubertás végéig tartsa be az étrendet, még jobb felnőttkorban. A gyermekkori anyagcsere-rendellenességekkel foglalkozó munkacsoport (APS) ajánlásai szerint a fenilalanin plazmaszintjének 10 éves korig 42–240 µmol/l (0,7–4 mg/dl) és 16–16 éves korig 42–900 µmol-nak kell lennie./l (0,7-15 mg/dl), majd 1200 µmol/l alatt (20 mg/dl alatt) (2). Ha nem tartják be az étrendet, intellektuális fejlődési rendellenességek és agykárosodások lépnek fel. Görcsrohamok, remegés és kognitív rendellenességek is előfordulhatnak.
Hogy a kárt pontosan kiváltják, egyelőre nem tudni. Úgy gondolják, hogy a fenilalanin blokkolja az aminosav hordozót a vér-agy gátjában más aminosavak számára, és ezáltal gátolja a fehérje vagy a neurotranszmitter szintézisét az agyban (3).
Magasabb élelmiszer-tolerancia
Különösen azok a gyermekek és serdülők használhatják sapropterint a normálisabb életvitelhez, akiknek szigorúbb étrendet kell betartaniuk, mint a felnőttek. Ezt egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat jelzi, amelyben 90, négy és 12 év közötti gyermek vett részt alacsony fenilalanin-diétán. A vizsgálat tizenegy hétig tartott. A vizsgálat első hetében a gyermekeket felmérték annak megállapítására, hogy reagálnak-e a szapropterin kezelésre. A tényleges vizsgálatba 45 gyermeket vontak be, akik napi 20 mg/kg szapropterint vagy placebót kaptak. A negyedik héttől kezdve az alacsony fenilalanin-étrendhez növekvő mennyiségű fenilalanint adtak, a plazmában előre meghatározott fenilalanin-koncentrációig (4).
A szapropterin jelentősen megnövelte a fenilalanin toleranciáját. Kis betegeknél az étrendben a fenilalanin mennyisége megduplázható napi átlagosan 43,8 mg/kg-ra, anélkül, hogy elérné a toxikus plazmaszintet. Ez a mennyiség a fenilalanin körülbelül felének felel meg, amelyet normál étrend mellett fogyasztanak.
Az anyagot jól tolerálták. A gyógyszeres mellékhatások összehasonlíthatók voltak a placebóval kezeltekkel. A leggyakoribb tünetek a fej- és hasfájás, valamint a fáradtság és hasmenés voltak.
Nem mindenki számára hatékony
A szapropterin serdülőknél és felnőtteknél is hatékony. Egy randomizált, placebokontrollált kettős-vak vizsgálatban 89, nyolc és 49 év közötti beteg vett részt, az anyag jelentősen csökkentette a plazma fenilalanin szintjét. Hat héten át napi 10 mg/kg szapropterinnel végzett kezelés után a fenilalanin koncentrációja átlagosan 29 százalékkal csökkent (p
A fenilketonuria diagnózisa
A fenilketonuria (PKU) veleszületett metabolikus betegség. Autoszomális recesszív tulajdonságként öröklődik, és 6500 születésből egynél fordul elő Németországban. Az újszülöttek szűrését az 1960-as évektől kezdve mindenütt elvégezték. A tandem tömegspektrometria választott módszerként bevált Németországban, amellyel az aminosav-anyagcsere egyéb veleszületett rendellenességei is felismerhetők.
Korábban, mint más országokban, továbbra is a Guthrie-tesztet alkalmazták. Az újszülött vérének egy cseppjét szűrőpapírra helyezzük, és egy Bacillus subtilis-szal beoltott agarlemezre helyezzük, és béta2-tienilalaninnal kezeljük. Ha a vér megfelelő koncentrációban tartalmaz fenilalanint, a béta2-tienilalanin antimetabolikus hatása semlegesül, és baktériumok szaporodnak.
A PKU-ban szenvedő anyáknál végzett amniocentézis teszt segítségével a terhesség alatt megállapítható, hogy a meg nem született gyermek hordozza-e az anyagcsere-hibát.
A plazmában a normál fenilalaninszint 60 és 120 µmol/l (1-2 mg/dl), a hiperfenilalanin szint 120 és 600 µmol/l (2-10 mg/dl) között van. Enyhe PKU-szinteket 600–1200 µmol/l (10–20 mg/dl) között és klasszikus PKU-értékeket mérve 1200 µmol/l (20 mg/dl fölött) felett (2, 10).
irodalom
A Német Gyermekgyógyászati és Serdülőkori Társaság Társaságának irányelve, 2000. május.
Muntau, A. és munkatársai, Monthly Kinderheilkunde 148 (2000) 179-93.
2007. január 16-i sajtóközlemény, Biomarin Pharmaceuticals Inc., www.bmrn.com
Levy, H. és munkatársai, Amer Soc Human Genet Annual Meeting, Abstract 57, 2006.
Trefz, F. és Blau, N., Pediatrics 112 (2003) 1566-1569.
Bernegger, C. és Blau, N., Mol Genet Metab 77, 4 (2002) 304-313.
Burton, B. és munkatársai, Amer Soc Human Genet Annual Meeting, Abstract 2332/C, 2006.
Matalon, R. és munkatársai, Genet Med 6, 1 (2004) 27-32.