Semagacestat nem hatékony
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
A gamma-szekretáz inhibitor, a Semagacestat nem volt hatékony az Alzheimer-kór kezelésében egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyen 1537 valószínű Alzheimer-kórban szenvedő beteg vett részt.
Dr. Prof. megjegyzésével Hans-Christoph Diener
Az Alzheimer-kór messze a leggyakoribb demencia, és az életkor előrehaladtával gyorsan növekszik.
Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyában amiloid-béta (A β -40 és A β -42) lerakódások vannak, amiloid plakkok. Ezek a plakkok az amiloid prekurzor fehérje (APP) béta és gamma szekretázok általi téves irányú lebontásából származnak. Ezért feltételezték, hogy a béta vagy a gamma szekretázt gátló anyagok megakadályozhatják az Alzheimer-kór progresszióját (1. ábra).
1. ábra: Az amiloid prekurzor fehérje szekvenciális hasítása béta és gamma szekretázokkal plakkképződéshez vezet [mod. 1 után]
A Semagacestat, az Eli Lilly által kifejlesztett anyag, a gamma-szekretáz inhibitora. A II. Fázisú vizsgálatok az A β -40 plazmaszintjének csökkenését mutatták a terápia során, míg az A β-40 CSF szintjét nem befolyásolták.
Dizájnt tanulni
Ez a tanulmány egy fázis III vizsgálat, amely kettős-vak és placebo-kontrollos volt. A vizsgálatban 1537 esetleges Alzheimer-kórban szenvedő beteget randomizáltak három csoportba:
- Semagacestat 100 mg/nap
- Semagacestat 140 mg/nap
- Placebo
A vizsgálat 76 hétig tartott. A végpontok az ADAS-cog (Alzheimer-kór felmérési skálája a kognícióhoz) és az ADCS-ADL skála voltak (Alzheimer-kór kooperatív tanulmány - a mindennapi élet tevékenységei).
A tanulmány eredményei
A tanulmányt az Adatbiztonsági Monitoring Testület a tervezett érettségi előtt lemondta. Ezen a ponton 189 beteg kapott placebót, 153 alacsony dózist és 121 nagy dózist kapott a Semagacestat. Mind a három kezelési csoportban romlott a kognitív teljesítmény. A verum csoportban a funkcionális képességek jobban romlottak az aktív kezelési csoportokban, mint a placebo csoportban. A verum csoportban szignifikánsan több olyan mellékhatás fordult elő, mint például fertőzések vagy fogyás, valamint a limfociták és T-sejtek, az immunglobulinok, az albumin, a fehérje csökkenése és az eozinofilek és a koleszterinszint növekedése.
megjegyzés
Az itt végzett vizsgálat eredménye elkeserítő és kijózanító. A gamma-szekretáz inhibitorral végzett kezelés nem csak nem érte el a kívánt hatást, hanem az elsődleges és a másodlagos végpontok nagyszámú (esetenként akár jelentős) romlásához vezetett. Ezenkívül számos laboratóriumi változás történt, amelyek azt jelzik, hogy a gamma-szekretáz fontos funkcióknak tűnik az APP fehérje metabolizmusán túl. A tanulmány kimutatta az A β -40 és A β -42 plazmaszintjének csökkenését, de az A β fehérje csökkenését a CSF-ben. A negatív eredmény nemcsak az Eli Lilly által kifejlesztett anyagot érinti. Az összes többi vizsgálatot, amelyet ezzel a terápiás koncepcióval terveznek vagy végeznek, most kritikusan felül kell vizsgálni.
forrás
Doody RS és munkatársai; Alzheimer-kór Szövetkezet Tanulmányi Irányító Bizottsága; Siemers E, Sethuraman G, Mohs R; Semagacestat Tanulmányi Csoport. A semagacestat 3. fázisú vizsgálata Alzheimer-kór kezelésében. N Engl J Med, 2013; 369: 341-50.
irodalom
1. Zhang C. Természetes vegyületek, amelyek modulálják az amiloid-béta prekurzor fehérje BACE1-feldolgozását Alzheimer-kórban. Discov Med 2012; 14: 189-97.