Szenilis demencia (szenilitás)
Elmebaj progresszív kognitív hanyatlás jellemzi a társadalmi és foglalkozási képességek romlásával.
A legismertebb, demenciát okozó, középkorú és idős embereket érintő neurodegeneratív állapot Alzheimer kór.
Ez egy feltétel degeneratív, gyógyíthatatlan és végleges. Minden negyedik, körülbelül 85 éves ember demenciában szenved.
Világszerte több mint 35 millió ember szenved demenciában. A prevalencia 20 évente megduplázódik.
Az Alzheimer-kórt meg kell különböztetni a demencia egyéb okaitól: vaszkuláris demencia, Lewy test demencia, Parkinson-kór, frontotemporális demencia és reverzibilis demencia. Az Alzheimer-kórt genetikai, környezeti és életmódbeli tényezők okozzák, a szövettani kórkép pedig a β-amiloid, egy fehérje, amelyet szenilis plakkok formájában tárolnak, az intracelluláris lerakódások pedig a fehérjéből állnak, amelyet a mikrotubulusok tárolnak. neurofibrillák agglomerációi formájában.
Az Alzheimer-kórt először 1907-ben diagnosztizálta Alois Alzheimer, egy 51 éves, gyors memóriazavarral és mentális zavarokkal küzdő nő. Klinikai és neuropatológiai vizsgálatok azonosították a neurofibrillusok szenilis plakkjait és agglomerációit, és megállapították, hogy ezek alapozzák a neurodegeneráció folyamatát. A β-amiloid egy olyan proteolízis eredménye, amelyet egy β-szekretáz hajt végre, amely az APP prekurzorra hat és létrehozza az sAβPP terméket, amelyben a β-amiloid is található.
Az Alzheimer-kór diagnózisa nemcsak a memóriavesztésen és legalább egy kognitív folyamat károsodásán alapul, hanem a globális funkciók romlásán, a szokásos napi tevékenységek elvégzésének képességén, valamint a társas érintkezés és készségek romlásán is. Ugyanakkor a diagnózis szempontjából fontos kiemelni a szenilis plakkokat.
Az Alzheimer-kór klinikai képe az érintett agyi régiótól függően változik. Az állapotot két klinikai fázisra osztották a megjelenés korától függően: a presenile dementia 65 éves korban fordul elő, az életkor, amely után az állapot jelentősen megnő.
A demencia korai formái az esetek 5% -át képviselik, genetikai hajlamuk van, a három gén egyikének autoszomális domináns mutációival hozható összefüggésbe: az amiloid prekurzor fehérje (APP) génje, a presenilin 1 génje (PS) vagy a presenilin 2 génje. a korai családi formákat kiemelték Lewy testében.
Járványtan
Az Alzheimer-kór elterjedtségi tanulmányai Európában arról számoltak be, hogy a 65 év feletti emberek 4,4% -ának van ilyen állapota. 70 év feletti embereknél ez az arány 9,7%. Az Alzheimer-kór általános előfordulása a 60 év feletti embereknél 3,9%. A fejlett országokban 10-ből 65 év feletti ember közül 1-ben alakul ki demencia, 85 év felett pedig harmadában Alzheimer-kór.
Tanulmányok azt mutatják, hogy a 65 évesnél idősebb emberek incidenciája évente 15-1000 ember. Egy hároméves időtartam alatt végzett prospektív svéd tanulmányban 987 75-79 éves ember vett részt, a nőknél a 19,6 és 12,4/év 1000 emberre vetített dementia arányát. illetve férfiak. 90 év felett a demencia aránya nők esetében 86,7/1000, férfiak esetében 15,0/1000 fő.
Kockázati tényezők
Epidemiológiai vizsgálatok, neurovizálás és hisztopatológiai vizsgálatok alapján három elméletet javasoltak az Alzheimer-kór kialakulásában:
- genetika
- ér-
- pszichoszociális
Genetikai elmélet
Érelmélet
Az ereket befolyásoló tényezők, például a dohányzás, az elhízás, az emelkedett szérum koleszterinszint, a magas vérnyomás, a cukorbetegség és a tünetmentes stroke együtt járnak a demencia fokozott kockázatával.
Dohányzó
Számos tanulmány megállapította, hogy a dohányosok nagyobb kockázattal járnak az Alzheimer-kór kialakulásában, mint a nem dohányzók, amelyekről ismert, hogy a dohány által stimulált érelzáródás folyamata.
alkohol nagy mennyiségben demenciát okoz. A középkorú fazekasok, akik szintén hordozzák az E4 vizet, háromszor nagyobb eséllyel fordulnak elő demenciában. Az alkohol káros hatással van az agyra, például agyi sorvadás és csökkent agyi térfogat. Még a mérsékelt mennyiségű alkoholnak is vannak kedvezőtlen következményei.
Magas vérnyomás A középkorúak kontrollálatlan öregedése később az Alzheimer-kór kialakulásának fokozott kockázatával jár. A vizsgálatok eredményei feltárták az antihipertenzív terápia protektív hatását az Alzheimer-kór és a demencia kialakulása ellen. A vérnyomáscsökkentők védő hatása a terápia időtartamától és a beteg életkorától függ. A legmagasabb védőhatást 75 éves korig, illetve tartósan kezelteknél tapasztalták. Az antihipertenzív kezelés védőhatással bír a demencia ellen, mivel lassítja az érelmeszesedés folyamatát, csökkenti az érelmeszesedéses elváltozások számát és javítja az agyi perfúziót.
hiperkoleszterinémia
A középkorban megnövekedett szérum koleszterinszint az Alzheimer-kór időskori kialakulásának kockázati tényezője. Tanulmányok azt mutatják, hogy a sztatinok (a szérum koleszterinszintjét csökkentő gyógyszerek) alkalmazása csökkenti az Alzheimer-kór prevalenciáját. A sztatinok csökkenthetik a béta-amiloid termelését, és kedvezőbb hatással lehetnek az idegrendszerre azáltal, hogy csökkentik az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát.
Táplálkozási tényezők
Számos tanulmány kimutatta az Alzheimer-kór kockázatának csökkenését az antioxidánsok, például a C- és E-vitamin étrenden vagy étrend-kiegészítőkön keresztül történő fokozott bevitelében. A telített zsír- és koleszterinszintet tartalmazó étrend növeli az Alzheimer-kór kockázatát, míg a telítetlen zsírsavakon és halakon alapuló étrend védőhatással bír a demencia ellen.
Diabetes mellitus
Kettős következményei vannak mind vaszkuláris, mind neurodegeneratív demenciában. A cukorbetegség középkorban és hosszan tartó megjelenése elősegíti az Alzheimer-kór kialakulását. Ugyanakkor a cukorbetegség előtti állapotok, a prediabétesz és a csökkent glükóz tolerancia az idősek fokozott dementia kockázatával jár. Ez a determinizmus a cukorbetegség által kiváltott társbetegségekkel, például hipertóniával és diszlipidémiával magyarázható.
Kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris betegségek
Megfigyelték, hogy a szívinfarktusban és az ischaemiás stroke-ban szenvedő embereknél nagyobb valószínűséggel alakul ki demencia. A legmagasabb a demencia kockázata azoknak, akik perifériás artériás betegségben szenvednek, ami arra utal, hogy az extenzív perifériás érelmeszesedés az Alzheimer-kór kockázati tényezője. A hisztopatológiai vizsgálatok kimutatták, hogy agyi érrendszeri elváltozások, érelmeszesedés és neurodegeneratív változások léteznek együtt az agyban, amelyek felelősek a demencia szindrómáért.
Pszichoszociális elmélet
Úgy tűnik, hogy a gyenge oktatás növeli a demencia kockázatát. A társas tevékenységekben való részvétel hiánya csökkent kognitív funkcióhoz és demenciához vezet. A demencia kockázata nagyobb az időseknél, akiknek visszavont életük volt. Ezzel szemben az aktív embereknél kisebb a demencia kialakulásának kockázata.
A rendszeres fizikai aktivitás védő tényező a demencia ellen. Bármilyen típusú fizikai aktivitás, rutinszerű tevékenység vagy sport csökkenti a demencia kockázatát és megakadályozza a kognitív károsodást.
Bármilyen szellemi tevékenység, az olvasástól kezdve a társadalmi és kulturális tevékenységekig, szövés, kertészkedés, tánc, hangszeres játék, tévéműsorok védő hatása van a demenciával szemben. Egy svéd tanulmány kimutatta, hogy az összetett tevékenységek csökkentik a demencia kockázatát. Egy idegképalkotó vizsgálat azt találta, hogy az élet során folytatott komplex mentális tevékenység csökkenti a hippokampus atrófiáját (az agy memóriáért felelős régiója).
Postischaemiás demencia
Trauma és ideggyulladás Alzheimer-kórban
ideggyulladás
A poszttraumás agykárosodás a mikroglia aktiválódását okozza, amelyek elősegítik az interleukin-10 és a TGF-β fokozott szintjét, amelyek gyulladáscsökkentő citokinek, idegi védelmet és regenerációt biztosítanak. A mikroglia fagocita tulajdonságokkal rendelkezik, eltávolítja a β-amiloid plakkokat. A traumát követően a mikroglia hónapokig, sőt évekig fennmarad, és krónikus gyulladást vált ki. A krónikus agyi gyulladás vonzza a gyulladásgátló citokineket, például az Il-1β, a TNF-a és az Il-6, valamint a kemokineket. A gyulladásos állapotot trauma okozza, mivel oxidatív stressz és hipoxia lép fel, amelyek stimulálják a mikrogliákat és az asztrocitákat az Il-1β, TNF-α, interferon-y, IL-6 felszabadítására. Ezek a gyulladáscsökkentő citokinek stimulálják a γ-szekretázt, amely az Alzheimer-kór súlyosbításával növeli a béta-amiloid szintet.
Oxidatív stressz és Alzheimer-kór
Alzheimer-kór a preklinikai stádiumban
Az agy fiziológiai öregedése és a demencia neuronvesztéssel és a béta-amiloid és neurofibrillumok felhalmozódásával jár, de az elváltozások mértéke és eloszlása mindkét helyzetben nem azonos. Az érintetlen embereknél a lerakódások különösen a hippocampusban jelennek meg, a demenciában pedig a temporális neocortexben diffúzak. Ezenkívül az Alzheimer-kór a piramis idegsejtek hatalmas veszteségét okozza a hippocampusban. Az Alzheimer-kór három szakaszát írják le: preklinikai, prodromális és demencia.
Az Alzheimer-kór preklinikai biomarkerei a béta-amiloid42 és a cerebrospinalis folyadékfehérje. Az arányok növekedése: béta amiloid42 és p-tau: a béta amiloid42 prediktív tényező a normális kognitív funkció demenciává történő átalakításában.
Az Alzheimer-kór kockázatának kitett embereknél a mediális temporális lebeny térfogatának csökkenését és a kamrai tágulást is leírták. A parietális lebeny szürkeállományának csökkenése, a prefrontális kéreg sorvadása is megfigyelhető volt.
Diagnosztikai
Szövettani diagnózis
Az Alzheimer-kór határozott diagnózisa hisztopatológiai. A kérgi metszetek töredékeinek mikroszkópos vizsgálata az extracelluláris amiloid plakkok és a hiperfoszforilált fehérjéből álló neurofibrilláris gubancok által okozott neuronális halált mutatja. Az idegsejtek elvesztése a szürkeállomány vakuolizációját és asztrogliózisát okozza, amely mechanizmus lehet az elveszett idegpályák újracsatlakozásához.
Képalkotó diagnózis
A PET-vizsgálat (pozitronemissziós tomográfia) a központi idegrendszer hipoperfúzióját vagy hipometabolizmusát tárja fel. Hatékony módszer az Alzheimer-kór és a fronto-temporális vaszkuláris demencia közötti differenciáldiagnózis felállítására. A 18-fluorodeoxi-glükóz PET kiemeli az anyagcsere változásait, például a hipometabolizmust vagy az Alzheimer-kór csökkent jelátvitelét.
A GDP (Pittsburg B vegyület) egy olyan anyag, amely affinitással rendelkezik az amiloid iránt, kötődik az agyban lévő amiloid lerakódásokhoz. A 65 év feletti idősek körülbelül 10-20% -ának pozitív GDP-je van, értéke meghaladja a 80% -ot meghaladó idősek 50% -át.
Az MRI (magmágneses rezonancia) a hippocampus atrófiáját és a globális agy térfogatának csökkenését, a betegség progressziójával és a klinikai megnyilvánulásokkal kapcsolatos változásokat mutat. Ugyanakkor a kérgi atrófia számítógépes tomográfiával (CT) bizonyítható.
Molekuláris diagnózis
Az amiloidból származó termékek jelenlétét, valamint a ta és a p-fehérje szintjét a cerebrospinalis folyadék határozza meg. Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek cerebrospinális folyadékában amiloid béta, valamint tau és P-tau magas koncentrációja található. A három tényező megléte jobb pontosságot nyújt a diagnózisban, mint mindegyiket külön-külön.
Terápia Alzheimer-kórban
Antioxidánsok
Kolinerg és glutamaterg terápia
A kolinerg receptorok aktiválása fokozott figyelmet fordít más kognitív folyamatokra, és a megváltozott kolinerg transzmisszió társul a kognitív folyamatok rendellenességeivel, mint az Alzheimer-kórban előfordul. A glutamát a központi gerjesztő neurotranszmitter a központi idegrendszerben, részt vesz minden kognitív folyamatban.
A kombinált terápia magában foglalja a kolinerg receptorokra (donezepil, galantamin, rivasztigmin) és a glutamatergikumokra (memantin) ható gyógyszer beadását. Véletlenszerű, III. Fázisú vizsgálatok kimutatták, hogy a memantin kolinerg gyógyszerrel kombinálva hatásos közepesen vagy közepesen súlyos betegségben szenvedő betegeknél. Számos tanulmány kimutatta a kombinált terápia fölényét a monoterápiával szemben a mérsékelt vagy súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek kognitív, viselkedési és általános állapotában.
A kombinált terápia lassítja a betegség progresszióját, és megakadályozza az agresszív viselkedést és az izgatottságot.
Γ-szekretáz inhibitorok és az Alzheimer-kór modulátorai
A Γ és β szekretázok részt vesznek az Alzheimer-kórból származó béta-amiloid előállításában, a béta-amiloid prekurzor fehérjéjéből. A modulátorok a béta-amiloid prekurzor fehérjét rövidebb, kevésbé káros peptidekké alakítják, vagy gátolják a béta-amiloid fehérje proteolízist.
Az Alzheimer-kór megelőzése az agyban a béta-amiloid csökkentésén alapul. A terápia célja a betegség előrehaladásának lassítása, ha azt a kognitív folyamat károsodásának első jelei előtt vagy közvetlenül követően alkalmazzák.
A Γ-szekretáz inhibitorok közé tartozik a kalpain peptid és a proteaszóma inhibitorok. A Γ-szekretázt difluor-alkohol-analógok is gátolhatják.
Betegséget módosító gyógyszerek
A betegséget módosító gyógyszerek olyan szerek, amelyek lassítják a strukturális károsodás előrehaladását. Csökkentik a béta-amiloid termelését, megakadályozzák a béta-amiloid molekulák aggregálódását, biztosítják a béta-amiloid tisztulását. A III. Fázisú vizsgálatokban ezek közül a gyógyszerek egyike sem bizonyult hatékonynak.
A béta-amiloid termelését csökkentő gyógyszerek között vannak a tiazolidindionok, a roziglitazon és a pioglitazon, amelyek a béta-szekretáz expressziójának szuppresszorai. Ez hét hónapnál hosszabb időszak után mérgezés nélkül csökkenti az agyban a béta-amiloid termelődését.
Gyógyszerek, amelyek megakadályozzák a béta-amiloid aggregációt
A béta-amiloid monomerek oligomerekké történő aggregálása okozza az első neurotoxikus megnyilvánulásokat. A tramiprosztát egy olyan glikozaminoglikán, amely a béta-amiloid monomerekhez kapcsolódik és megakadályozza az oligomerek képződését. A tramiprostrát azonban nem eredményez jelentős javulást.
A cink és a réz elősegíti a béta-amiloid plakkok összesülését és stabilizálódását. A kelátok hatékonyak lehetnek az amiloid béta lerakódások oldásában.
A kiürülést elősegítő gyógyszerek
Az immunterápiát az egyik legígéretesebb terápiás eszköznek tekintik az Alzheimer-kórban, mert befolyásolhatja a béta-amiloid termelését, aggregációját és tárolását. Az oltással történő aktív immunizálás magában foglalja a béta-amiloid elleni antitestek képződését, a passzív immunterápia pedig antitestek beadását exogén forrásból. Az intravénás immunglobulinok beadása abból indul ki, hogy stabilizálják a kognitív funkciót az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél. A közelmúltban közölt előzetes eredmények azt mutatják, hogy a demencia enyhe formáiban szenvedő betegek klinikailag stabilak maradnak három évig.
A bapineuzumab és a szolanezumab anti-béta amiloid antitestek. A kezelés után 18 hónappal a fibrilláris amiloid csökkenését figyelték meg, de a kognitív funkcióra nem volt hatás. A szolanezumab beadása után az előnyöket csak az Alzheimer-kór enyhe formáiban figyelték meg.
Étrend-kiegészítők
Számos étrend-kiegészítő hatékony az Alzheimer-kór kezelésében, mint például az omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak, koffein, curry. Napi 5-6 csésze kávé, zöld tea, vörösbor gátolja az amiloidózist és a béta-amiloid termelést.