Szitagliptin

Dipeptidil-peptidáz-4 inhibitor 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek számára

Roland Büttner, Regensburg, Annemarie Musch és Susanne Heinzl, Stuttgart

szitagliptin

A szitagliptin a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek kezelésére szolgáló új anyagcsoport, a dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorok első képviselője. A szitagliptin gátolja a GLP-1 és a GIP inkretinek lebomlását, és a glükóz koncentrációjától függően fokozza az inzulin szekréciót a Langerhans-szigetek béta-sejtjeiből.
A szitagliptin hosszú, 12 órás felezési ideje miatt naponta egyszer bevehető. A szitagliptint Németországban engedélyezték a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számára, hogy javítsák a vércukorszint szabályozását metforminnal vagy tiazolidinedionnal kombinálva, ha a diéta és a testmozgás, valamint a metformin vagy a tiazolidinedion nem csökkenti kellően a vércukorszintet. A szitagliptin súlysemleges és jól tolerálható.
Gyógyszerterápia 2007; 25: 436-40.

A vércukorszint szabályozását főként az inzulin és a glükagon peptidhormonok hajtják végre, amelyek a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteiben termelődnek. Az inzulin a béta-sejtekben és a glükagon termelődik és szabadul fel a Langerhans-szigetek alfa-sejtjeiben. Ha a vér glükózkoncentrációja megnő, több inzulin szabadul fel. Ennek eredményeként az izmok és a zsírszövet több glükózt szív fel: a vércukorszint csökken. Ha a vércukorszint alacsony, több glükagon szekretálódik, ami elősegíti a glükóz képződését és felszabadulását a májsejtekből a vérbe.

A hasnyálmirigy-béta és az alfa sejtek zavart működését, valamint a perifériás inzulinrezisztenciát a 2-es típusú diabetes mellitus patofiziológiai alapjának tekintik. A béta-sejtek diszfunkciója és az inzulinrezisztencia sok évvel azelőtt kezdődik, hogy a 2-es típusú diabetes mellitus klinikai megnyilvánulása megtörténne. A diagnózis idején körülbelül 50% már a béta sejtek elpusztultak (1. ábra). A béta-sejtek diszfunkciójának egyik markere a megemelkedett proinsulin szint.

Újabb eredmények szerint az inkretinek a vércukorszint szabályozásában is részt vesznek. Az inkretinek olyan peptid hormonok, amelyek a vékonybél nyálkahártyájában termelődnek; ennek a hormonosztálynak a fontos képviselői a glükagon-szerű peptid 1 (GLP1) és a glükózfüggő inzulininotróp peptid (GIP). Az állatmodellben a GIP és a GLP-1 mind a növekedést, mind az inzulin felszabadulását serkenti a hasnyálmirigy béta sejtjeiből. A GLP-1 gátolja az alfa sejtek glükagon szekrécióját is. Az inkretinek által kiváltott inzulinszekréció nagy előnye, hogy függ az enterálisan juttatott glükóztól: Normálisan orális glükóz beadása után lényegesen több inzulin szabadul fel, mint azonos mennyiségű glükóz intravénás beadása után. Ez az úgynevezett inkretin-hatás (2. ábra) a GLP-1 és a GIP hatásán alapul.

2-es típusú cukorbetegeknél az inkretin-hatás csökken. Ebből arra következtettek, hogy a 2-es típusú cukorbetegeknél az inkretinszint növekedése terápiásán hasznos lehet. Az inkretineknek azonban csak nagyon rövid hatása van: a GLP-1-et néhány percen belül inaktiválja a szervezetben a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzim. Ez az enzim a bél és a vese kefe határmembránjain, a kapilláris endotheliumban és oldható formában található a véráramban.

Itt lépnek be a DPP-4 inhibitorok (3. ábra). A DPP-4 inhibitorok így növelik a GLP-1 koncentrációját, és így inkretin fokozóként hatnak. Összességében hasonló hatásprofillal rendelkeznek, mint az inkretin utánzó szerek, például az exenatid (Byetta®) [lásd gyógyszerterápia 2007; 25: 284–9]. Az exenatiddal ellentétben a DPP-4 inhibitorok orálisan adhatók be.

A DPP-4 inhibitorok a szitagliptint

A szitagliptin (Januvia®) (4. ábra) a DPP-4 inhibitorok új osztályának első képviselője a 2-es típusú cukorbetegség orális terápiájában. Európában 2007. március 21-én hagyták jóvá.

Farmakodinamika

A szitagliptin kötődik a DPP-4-hez, és így ennek az enzimnek a reverzibilis kompetitív gátlásához vezet (Ki = 9 nM, IC50 = 18 nM). Az inkretin hatás növekedése glükózfüggő inzulin felszabaduláshoz vezet, ami viszont a vércukorszint csökkenését okozza. A szitagliptin affinitása a DPP-8 és DPP-9 iránt, amelyek élettani funkciója még nem ismert, alacsony. Ez azért fontos, mert a DPP-8/9 gátlása toxikus hatásokat fejthet ki.

Amikor egyszeri, 25 és 200 mg közötti szitagliptin dózist adtak be 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél (n = 58), a következő dózisfüggő hatások bizonyíthatók [Herman G és mtsai. J Clin Endocrin Metabol 2006]:

  • A DPP-4 aktivitás gátlása 24 órán keresztül
  • Az aktív inkretin koncentrációjának növekedése (körülbelül megduplázódott)
  • Az inzulinszint növekedése és a glükagonszint csökkenése
  • Orális glükóz expozíció után csökken a glükóz koncentrációja

Farmakokinetika (1. táblázat)

A szitagliptin étkezésektől függetlenül bevehető. Szájon át történő beadás után a szitagliptin gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt a lenyelés után 1-4 órával érik el. A plazmafehérjékhez való kötődés viszonylag alacsony. A 12 óránál hosszabb felezési idő lehetővé teszi, hogy naponta egyszer adják be. A DPP-4 gátlás mértéke és időtartama nem függ a nemtől vagy a testtömeg-indextől. Időseknél nincs szükség az adag módosítására.

Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalat hiánya miatt a kezelés nem ajánlott.

Klinikai vizsgálatok

Monoterápia

Három randomizált, kettős-vak és placebo-kontrollos III. Fázisú vizsgálatban a szitagliptin monoterápia hatékonyságát és tolerálhatóságát vizsgálták 12-es (Japán), 18 és 24 hetes, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A vizsgálatokban azokat a betegeket (n = 150, n = 512 és n = 741) kapták, akiknek HbA1c értéke 7 és 10% között volt egy kéthetes egyszeri vak befutási fázis után - amelyben placebót kaptak. akár napi 100, akár 200 mg szitagliptint vagy placebót. A kezelés hatékonyságának kritériumai a HbA1c értékre gyakorolt ​​hatás, valamint az éhomi és étkezés utáni vércukorszintek voltak.

Valamennyi vizsgálatban a szitagliptin szignifikánsan csökkentette a HbA1c értéket a placebóhoz képest: 18 hét után a HbA1c értéke a 8,1% -os placebóval korrigált átlagról 0,60 százalékponttal csökkent a 100-ban és 0,48 százalékponttal a 100-ban. a 200 mg-os csoportból (mindegyik p Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C és mtsai. A dipeptidil-peptidáz-4 inhibitor szitagiptin hatékonysága és biztonságossága monoterápiaként 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Diabetologia 2006; 11: 2564-71.

R osenstock J, Brazg R, Andryuk P és mtsai. A dipeptidil-peptidáz-4 inhibitor szitagliptin hatékonysága és biztonságossága a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek folyamatos pioglitazon terápiájához hozzáadva: 24 hetes, sokközpontú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat. Clin Ther 2006; 28: 1556-63.

Stein PP, Williams-Herman D, Khatami H, Meininger G és mtsai. A szitagliptin, a szelektív DPP-4 inhibitor, jól tolerálható 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél: 5141 beteg összesített elemzése klinikai vizsgálatokban, legfeljebb 2 évig. Az American Diabetes Association 67. éves tudományos ülése, Chicago, 2007. június 22–26 .: Absztrakt 0534-P.

Egyesült Királyság prospektív cukorbetegség-vizsgálat 16. A II-es típusú cukorbetegség 6 éves terápiájának áttekintése: progresszív betegség. Egyesült Királyság A leendő cukorbetegség vizsgálati csoportja. Diabetes 1995; 44: 1249-58.

Priv.-Doz. Dr. med. Roland Buettner, Belgyógyászati ​​Klinika és Poliklinika, Regensburgi Egyetem, 93042 Regensburg, e-mail: [email protected]
Dr. rer. nat. Annemarie Musch, dr. rer. nat. Susanne Heinzl, gyógyszerterápiás szerkesztő, Birkenwaldstrasse 44, 70191 Stuttgart

1. ábra A diabetes mellitus kórélettani folyamata
IGT = zavart glükóz tolerancia