Teduglutid
Az új GLP-2 analóg javítja a bél adaptációját rövid bél szindrómában szenvedő betegeknél
A GLP-2 analóg teduglutid (Revestive®) 2014 szeptembere óta van forgalomban Németországban a rövid bél szindróma (SBS) kezelésére felnőtteknél. Az új hatóanyag javítja a bél nyálkahártyájának szerkezetét és működését, és biztosítja, hogy a folyadékok és tápanyagok jobban felszívódjanak a gyomor-bél traktusban. Ez lehetővé teszi a parenterális tápanyagellátás csökkentését. A teduglutid ritka betegségek státusát kapta Európában és az USA-ban.
Drogterápia 2015; 33: 149–53.
Azok a betegek részesülhetnek ilyen csökkentésből, akiknek különösen nagy mennyiségű parenterális táplálásra van szükségük. A csak kis mennyiségektől függő betegek bizonyos esetekben akár teljesen leállíthatják a parenterális táplálkozást a teduglutid alkalmazása során [1, 6].
Jelzési terület
Rövid bél szindróma (1. információs mező) a vékonybél egyes részeinek funkcióvesztésével jellemezhető. Felnőtteknél ez a rendellenesség általában a vékonybél szakaszainak műtéti eltávolítása következtében jelentkezik, ideértve a Crohn-kór, a mesenterialis infarktus, a karcinóma, a hasi sérülések vagy az összefonódó belek (1. ábra).
1. információs mező: A rövid bél szindróma meghatározása
A bél felszívódási területének csökkentésével ideiglenesen vagy véglegesen korlátozott a fehérje- és energiaállapot, a folyadék- és elektrolitállapot, valamint a mikrotápanyag-állapot fenntartása normál étrend mellett [12]
1. ábra: A teduglutid javíthatja a bél adaptációját a rövid bél szindrómában a vékonybél egyes részeinek műtéti eltávolítása után (2. ábra), vagy funkcióvesztés esetén
2. ábra A bél reszekciójának egyes típusai [templát NPS Pharma]
Mivel a duodenumnak, a jejunumnak és az ileumnak különböző feladatai vannak a tápanyagok emésztésében és felszívásában, a vékonybél egyes részeinek eltávolítása hosszúságuktól és elhelyezkedésüktől függően különböző súlyosságú tüneteket eredményez. A malabszorpció eredménye gyakran hatalmas hasmenés, majd kiszáradás és alultápláltság.
Klinikailag a rövid bél szindróma három szakaszát lehet megkülönböztetni. A hiperszekréciós szakasz közvetlenül a műtét vagy a bél funkcionális elvesztése után következik be, és a jelentős hasmenés következtében kifejezett folyadék- és elektrolitveszteség jellemzi. Ezt követi az alkalmazkodási szakasz, amely akár két évig is eltarthat. végül a karbantartási és stabilizációs szakasz.
Általános szabály, hogy a vékonybél fennmaradó részei szerkezetileg és funkcionálisan alkalmazkodnak az új körülményekhez az első évben, és visszanyerik felszívóképességüket, hogy a kudarcokat legalább részben kompenzálni lehessen. Ennek a bél adaptációnak a során a kriptasejtek hiperpláziája, a villus magasságának és kriptájának mélységének növekedése, a transzportfehérje aktivitás növekedése az epithelialis felületen és az enterociták proliferációja.
A fennmaradó reszorpciós kapacitás maximális kihasználása és a bél adaptációjának megkezdése érdekében a bélnek folyamatos érintkezésre van szüksége az étellel. Ezért az enterális táplálást közvetlenül a műtét után kezdik meg, amelynek során optimalizálják az orális ellátást (2. információs mező).
2. információs doboz: Rövid bél szindróma stádiuma
A rövid bél szindróma önkorlátozó szakaszában az adaptációs szakasz befejezése után ismét teljes a bélfunkció. Míg az átmeneti bélelégtelenséggel járó rövid bél szindróma "bélelégtelenség" hosszabb adaptációs fázist igényel a teljes stabilizáció érdekében, a krónikus bélelégtelenség olyan állapotot ír le, amely állandó parenterális vagy vegyes enterális/parenterális táplálást igényel [9]
Az ilyen táplálkozási terápiát azonban nem mindig tolerálják súlyos malabszorpcióban szenvedő betegek, és nem mindig segít a bélrendszer teljes reszorpciós potenciáljának visszanyerésében [10, 11].
Legkésőbb, amikor rövid bél szindróma alakul ki, a betegeknek a klinikai képükhöz igazodó táplálkozási terápiát kell kapniuk. A rendellenesség mértékétől függően sok betegnek állandó parenterális táplálásra van szüksége ahhoz, hogy elegendő folyadékot és tápanyagot kapjon. A parenterális táplálás kockázata olyan súlyos szövődmények, mint életveszélyes fertőzések, trombózis, valamint máj- és vesekárosodás.
A teduglutidot a bél adaptációjának elősegítésére és így a parenterális táplálkozástól való függőség csökkentésére használják. GLP-2 analógként utánozza a glukagonszerű peptidek-1 és -2 (GLP-1 és GLP-2) bélműködésre gyakorolt hatását. Az ezt támogató egyéb természetes endogén tényezők közé tartozik az emberi növekedési hormon, az epidermális növekedési faktor, az enteroglükagon, a kolecisztokinin, a gasztrin, az inzulin és a neurotenzin.
A humán GLP-2 egy 33 aminosavból álló peptid. Lenyelés után a bél L sejtjei kiválasztják a bélbélésből és a vastagbélből, és elősegítik a tápanyagok bélben történő felszívódását. Többek között a bél és a portális véráramlás növekedéséhez vezet, gátolja a gyomorsav szekrécióját és csökkenti a gyomor-bél motilitását. Miután működött, gyorsan lebontja a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-IV) enzim. Felezési ideje körülbelül hét perc [1, 14, 15].
gyógyszertan
Farmakodinamika
A teduglutid a test saját glükagonszerű 2-es peptidjének (GLP-2) rekombináns analógja, és ehhez hasonlóan 33 aminosavból áll. A teduglutid ugyanúgy működik, mint a természetes anyag, de hosszabb felezési ideje, két óra. Ez a kiterjesztés annak köszönhető, hogy az alanin aminosavat az N-terminális végén lévő második pozícióban lévő glicinnel helyettesítik. Ennek eredményeként a teduglutid dipeptidil-peptidáz IV (DPP-IV) enzim általi lebomlása késik és a felezési ideje meghosszabbodik.
A GLP-2-hez hasonlóan a teduglutid is fokozza a bél- és portális véráramlást, gátolja a gyomorsav-szekréciót és csökkenti a gyomor-bél mozgását. A teduglutid a bél nyálkahártyájára is hat. A preklinikai vizsgálatok során a teduglutid képes volt fenntartani a bélbélés integritását in vivo azáltal, hogy elősegítette annak helyreállítását és növekedését. Ez vezetett a bélbolyhok megnagyobbodásához és a bélnyálkahártya kriptáinak elmélyüléséhez is. Ez javítja a tápanyagok és folyadékok felszívódását a bélből [15] (3. ábra).
A bélen végzett műtéti beavatkozás után először meg kell várni a bél adaptációjának egy szakaszát, amelyben a bélműködés igazodik a csökkent bélmérethez. A teduglutiddal történő kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha feltételezhető, hogy a bélműködés stabil. A terápia megkezdése előtt az intravénás folyadék- és élelmiszerellátás optimalizálására és stabilizálására is törekedni kell.
A vizsgálatok során a teduglutidot eddig csak a rövid bél szindrómában szenvedő betegeknél alkalmazták késői adaptációs fázisban vagy már a stabilizációs és fenntartó szakaszban. Ebben az időpontban egyénileg stabil enterális és/vagy parenterális kiegészítési követelmény lépett fel, és a konzervatív étrendi intézkedések („elválasztás a parenterális táplálkozástól”) alatt már nem várható radikális javulás.
A teduglutiddal történő kezelés hat hónap után értékelendő. Figyelembe kell venni az egyéni kezelési célokat és a betegek preferenciáit. Ha a tünetek általános javulása nincs, a kezelést abba kell hagyni. Még akkor is, ha a betegeknek már nincs szükségük parenterális táplálásra, folytatniuk kell a kezelést [16].
3. ábra: Példa a villus magasságának megnövekedésére egy KDS-ben szenvedő betegnél, aki 0,10 mg/kg/nap teduglutidot kapott 21 napig a megvalósíthatósági tanulmány részeként [templát NPS Pharma]. Rövid bél szindrómában és végső jejunostomiákban szenvedő betegeknél a teduglutid jelentősen megnövelte a villi magasságát (+ 38%, p = 0,030) [7]
Farmakokinetika
A teduglutid néhány fontos farmakokinetikai paramétere benne van Asztal 1 összegezve.
1. táblázat: A teduglutid farmakokinetikai paraméterei
Idő (tmax) a maximális plazmakoncentráció eléréséhez s.c. után injekció
Megoszlási térfogat szubkután injekció után
Plazma ürítés iv. Után adminisztráció
Körülbelül 127 ml/óra és kg felel meg a glomeruláris szűrési sebességnek (GFR)
Klinikai vizsgálatok
A teduglutid hatékonyságára vonatkozó adatok
A teduglutidot számos klinikai vizsgálatban tanulmányozták rövid bél szindrómában szenvedő betegeknél. A 0,05 mg/kg/nap és a 0,10 mg/kg/nap dózisokat legfeljebb két évig használták [1–5, 8, 13].
A randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos STEPS [5] vizsgálat a teduglutid hatékonyságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát vizsgálta 86 rövid bél szindrómában szenvedő betegnél, akik korábban legalább tizenkét hónapon keresztül legalább heti 12 napon keresztül kaptak parenterális táplálékot, legalább heti három napon inklúziós kritériumként. kellett.
Tanulmányterv és cél
Az alanyokat Észak-Amerika és Európa 29 központjába írták be. A tanulmány magában foglalta a parenterális táplálás kezdeti optimalizálási és stabilizációs periódusát.
Az alanyokat ezután 1: 1 arányban randomizálták. A felük testtömeg-kilogrammonként 0,05 mg teduglutidot kapott szubkután, másik fele placebót 24 héten keresztül. 78 beteg vett részt a vizsgálatban a végére.
Az elsődleges hatékonysági végpont azon betegek aránya volt, akik a parenteralis táplálkozás során a 20. hétig 20% -os vagy annál nagyobb heti térfogatcsökkenést értek el, és a kiindulási választ a 24. hétig fenntartották. A parenterális táplálkozás csökkenése mellett a másodlagos vizsgálati végpontok a bél fokozott folyadékbevitelének közvetlen hatásait is tartalmazta.
A tanulmány eredményei
A teduglutid csoportban a betegek 63% -a (27/43) a kezdeti helyzethez képest legalább 20% -kal tudta csökkenteni a parenterális táplálás iránti igényét a 20. és 24. héten. A placebo csoportban ez az arány statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt 43 betegből 13-ból (30%) (p = 0,002). A betegek 54% -a táplálkozhat parentálisan, hetente legalább egy nappal kevesebbet, szemben a placebo csoport 23% -ával (p ≤ 0,005).
A teduglutid csoportba tartozó betegek 24 héten belül átlagosan 4,4 l/hét-val csökkentették a parenterális táplálkozás iránti igényüket, míg a kezelés előtti kezdeti mennyiség 12,9 l volt. A placebo csoportban a betegek csak 2,3 l/hét csökkenést értek el a kezelés előtti 13,2 l/hét kiindulási értékhez képest (p ≤ 0,001).
A vonatkozó kritériumoknak megfelelő STEPS-tanulmányban résztvevők több mint 97% -a úgy döntött, hogy részt vesz a STEPS-2-ben [2]. Ebben a nyílt kiterjesztésű vizsgálatban minden résztvevő teduglutid-terápiát kapott legfeljebb további 24 hónapig. A második évben tovább nőtt azoknak a betegeknek a száma, akik teljesen infúziós táplálék nélkül kezelték, vagy akik hetente infúziómentes napokat tudtak megszerezni. Az infúziós térfogat átlagos csökkenése 7,6 l/hét volt. A STEPS-2 befejezése után 13 betegnél (az eredetileg beiratkozott 88-ból) nem volt szükség további parenterális támogatásra. A teduglutiddal kezelt betegek 93% -ának volt klinikai válasza.
Időközben rendelkezésre állnak 14 beteg adatai a STEPS-3-ból [3], a STEPS-2 egyéves meghosszabbított vizsgálatából, amelyben a teduglutid továbbra is hatékony volt.
Tolerancia adatok
A klinikai vizsgálatokban a betegek 52% -a (n = 109), akiket 0,05 mg/kg/nap és 0,10 mg/kg/nap dózisokkal kezeltek legfeljebb 24 hétig, teduglutid terápia során mellékhatások; ez volt a helyzet a placebo terápiával a betegek 36% -ánál [1, 16].
A leggyakoribb káros hatások a gyomor-bélrendszeri jellegűek voltak. Ide tartoztak a hasi fájdalom és gázok (49%), a légúti fertőzések (28%), émelygés (27%), az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (21%), fejfájás (17%), hányás (14%) és perifériás ödéma (10%). . A reakciók többsége enyhe vagy mérsékelt volt.
Ha olyan tünetek jelentkeznek, amelyek az epehólyag vagy az epeutak klinikai képéhez rendelhetők, ha a hasnyálmirigy érintett, vagy visszatérő (sub-) ileus állapotok vannak, akkor ajánlott ideiglenesen megszakítani a terápiát, és szigorú jelzéseket tenni a teduglutid-kezelés folytatására.
A teduglutid stimulálhatja a sejtek növekedését a bélfalban, és ezáltal elméletileg növelheti a vékonybélben és/vagy a vastagbélben fellépő neoplazia kockázatát. Az eddigi klinikai adatok szerint ezt a kockázatot nem lehet sem megerősíteni, sem kizárni. A klinikai vizsgálatok során jóindulatú bélpolipok növekedését figyelték meg. Gyakoriságuk azonban nem volt magasabb a verum csoportban, mint a placebót kapó betegeknél. Az index kolonoszkópiát a vastagbélpolipok teljes endoszkópos eltávolításával a teduglutiddal történő kezelés kezdetekor kell elvégezni. A kezelés első két évében éves nyomon követési kolonoszkópia javasolt. A további kolonoszkópiás vizsgálatokat legalább ötévente meg kell ismételni, hacsak nem tartják szükségesnek a részletesebb kontrollokat. Rosszindulatú daganat esetén a teduglutiddal történő kezelést le kell állítani.
A teduglutiddal történő kezelés ellenjavallt malignus betegségben szenvedő vagy gyanított malignus betegségben szenvedő betegeknél. Ez vonatkozik azokra a betegekre is, akiknél a gyomor-bél traktus korábbi rosszindulatú daganatos betegségei, beleértve a máj-epevezeték-rendszert is, az előző ötéves időszakban.
Mivel a teduglutid-terápia növeli a bélből történő folyadék felszívódását, a szív- és érrendszeri betegségekben, például szívelégtelenségben és magas vérnyomásban szenvedő betegeket folyadék-visszatartásuk miatt ellenőrizni kell, különösen a kezelés megkezdésekor. Azt kell javasolni, hogy keresse fel orvosát, ha bármilyen szívelégtelenség jele van, például hirtelen súlygyarapodás, boka duzzanat és/vagy nehézlégzés. Általában a folyadékretenció elkerülhető a parenterális táplálkozási igények megfelelő és időben történő felmérésével. Mivel az elválasztás növeli a kiszáradás kockázatát, ezt óvatosan kell megtenni.
A hosszú távú kiterjesztési vizsgálatokban nem észleltek új mellékhatásokat azoknál a betegeknél, akik napi 0,05 mg/testtömeg-kg teduglutidot kaptak legfeljebb 30 hónapig. A STEPS-3-ban három betegnél specifikus antitestek fejlődtek ki a teduglutid ellen, de ez úgy tűnik, hogy nem befolyásolja a terápia hatékonyságát vagy biztonságosságát.
Interakciós adatok
Eddig nem publikáltak tanulmányokat a gyógyszerkölcsönhatások kimutatásáról. Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a teduglutid nem gátolja a citokróm P450 enzimeket.
A teduglutid farmakodinamikai hatásai alapján fennáll a lehetősége az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek fokozott felszívódásának. Ezért azokat a betegeket, akik egyidejűleg orális gyógyszert kapnak, amely dózistitrálást igényel vagy szűk terápiás tartományú, gondosan ellenőrizni kell az esetleges fokozott felszívódás szempontjából.