Terjedelmes autoimmun dermatózisok diagnózisa és terápiája

Autoimmun hólyagosodó bőrbetegségek diagnosztizálása és kezelése

Schmidt, Enno; Zillikens, Detlef

terápiája

  • elemeket
  • Szerzői
  • Ábrák és táblázatok
  • irodalom
  • Betűk és megjegyzések
  • statisztika

Háttér: Az autoimmun hólyagos dermatózisok a betegségek heterogén csoportját jelentik, amelyek autoimmun antitestekkel társulnak desmosomális (pemphigus betegségek) vagy hemidesmosomális szerkezeti fehérjék (pemphigoid betegségek, epidermolysis bullosa acquisita), valamint epidermális/szövet-rezisztens transzglutamináz (dermatitis herpetiformis) ellen. A klinikai kép és a diagnosztikai eljárás ismerete nemcsak a dermatológusok számára fontos, hanem a háziorvosok, a szemészek, a fül-orr-gégész szakorvosok és a fogorvosok, valamint a nőgyógyászok és gyermekorvosok számára is.

Módszer: Irányelvek hiányában szelektív irodalomkutatást hajtottak végre.

Eredmények: Ezeknek a betegségeknek az autoantitestek keringésére szolgáló új, érzékeny és specifikus kimutatási módszerek kifejlesztésének köszönhetően a diagnózis a betegek mintegy 90% -ában már szerológiailag felállítható. A továbbfejlesztett diagnosztikai eljárások és a népesség elöregedése az elmúlt tíz évben megduplázta a bullish autoimmun dermatózisok előfordulását Németországban (kb. 25 új eset/1 millió lakos/év). Az egyes entitások közötti megkülönböztetés prognosztikai és terápiás jelentőséggel bír. Súlyosan érintett vagy terápiában refrakter betegeknél lényegesen hatékonyabb terápiás rendszert hoztak létre. Ide tartoznak az immunadszorpció, a nagy dózisú intravénás immunglobulinok, az anti-CD20 antitest rituximab vagy ezen különféle lehetőségek kombinációi.

Következtetés: A célantigének rekombináns formáit alkalmazó további szerológiai vizsgálati rendszerek fejlesztése tovább javítja a bullous autoimmun dermatózisok diagnózisát. Prospektív randomizált vizsgálatokra van szükség a jelenlegi terápiás megközelítések validálásához.

A bikák autoimmun dermatózisai heterogén betegségcsoportot tartalmaznak, amelyeket klinikailag hólyagok és eróziók jellemeznek a bőrön és a felszín közelében lévő nyálkahártyákon. A pemphigus betegségekben az autoantitestek a desmoszomális fehérjék ellen irányulnak, és a sejtkontaktus intraepidermális vesztesége következik be. Subepidermális terjedelmes autoimmun dermatózisokban az autoantitestek felismerik a hemidesmosomális szerkezeti fehérjéket, és az epidermisz és a dermis között rés keletkezik (Asztal 1 gif ppt, 1. ábra jpg ppt). Ezen áttekintés célja bemutatni e klinikai képek klinikai képét, előfordulásuk alakulását, valamint új diagnosztikai vizsgálati rendszereket és terápiás módszereket. Erre a célra iránymutatások hiányában szelektív irodalomkutatást végeztek.

Mivel a repedések kialakulása a pemphigusban az epidermiszen belül történik, a hólyag teteje viszonylag vékony; Klinikailag a hólyagok petyhüdtnek tűnnek és könnyen elszakadnak, így az erózió gyakran megtalálható a pemphigus vulgarisban és szinte kizárólag a pemphigus foliaceusban (1b. Ábra jpg ppt). A két betegség közötti fő különbség azonban a nyálkahártya érintettsége. Míg a pemphigus vulgarisban a nyálkahártyák mindig érintettek (1a. Ábra) és a bőr csak fakultatív, addig a pemphigus foliaceusban a nyálkahártya mindig szabad (e1). A paraneoplasztikus pemphigusra a kötelezően társuló neoplázia, a kifejezett szájgyulladás és a polimorf bőrelváltozások jellemzők, amelyek hólyagokat és eróziókat, valamint zuzmó planusszerű plakkokat és pustulákat tartalmaznak (e2 - e4). Az IgA pemphigus a pemphigus változatok közül a legritkább, és tipikusan a pustulák kialakulásával jár.

A terjedelmes autoimmun dermatózisok diagnosztikai aranystandardja a szövethez kötött autoantitestek és/vagy C3 kimutatása a betegek (nyálkahártya) bőrén közvetlen immunfluoreszcencia (IF) (e12) alkalmazásával. A közvetlen IF azonban csak a pemphigus és a subepidermális hólyagosodó betegségek megkülönböztetését teszi lehetővé.

A beteg szérumát szkrínelhetjük keringő autoantitestek után közvetett IF alkalmazásával. A majom vagy a tengerimalac nyelőcsövén végzett közvetett IF a pemphigus szérum autoantitestek szűrővizsgálataként (2a. Ábra jpg ppt), subepidermális hólyagosodó autoimmun dermatózisok esetén, közvetett IF az emberi bőrön 1 M NaCl-oldattal hasítva (2b. és c. ábra) (e13). A herpetiformis dermatitisben szenvedő betegeknél az endomysiummal szembeni IgA reaktivitás majom nyelőcsőben (e14) látható. A pontos diagnózist ezután különféle ELISA vagy Western blot tesztek segítségével állítják fel a vonatkozó célantigének felhasználásával (1. táblázat). Az ELISA-k egy része kereskedelemben is kapható (1. táblázat). Ezen kimutatási módszerek segítségével ma már általában lehetőség van a különböző betegségek szerológiai diagnosztizálására.

Míg a pemphigoid gestationis immunreaktivitása lényegében a BP180 NC16A doménjére korlátozódik (e30 - e33), a lineáris IgA dermatózisban az autoantitestek, amelyek jellemzően az IgA izotípusra jellemzően reagálnak az oldható ektodoménnel (BP180. Táblázat). 1) (e34, e35).

A nyálkahártya-pemphigoid esetében autoantitestek csak a betegek felénél mutathatók ki közvetett IF-t alkalmazva az ember hasított bőrén. Ezek többnyire a BP180 (e36 - e38) ellen irányulnak; A laminin 332 ellenanyagok a betegek körülbelül egynegyedében találhatók (e36, e39). Különösen fontos az anti-laminin 332 antitestek kimutatása, mivel az ilyen antitestekkel rendelkező betegek 25% -ának is rosszindulatú daganata van (1. táblázat) (3, e40).

A közelmúltban a laminin γ1 láncot azonosították a betegség célantigénjeként (4), amelyet kezdetben anti-p200 pemphigoidként írtak le (5). Az epidermolysis bullosa acquisita-ban szenvedő betegeknél autoantitestek alakulnak ki a VII-es típusú kollagénnel szemben (6), az NC1 domén az immunodomináns régió (e41). Dermatitis herpetiformis A Duhring a celiacia (sprue) bőrmegnyilvánulása. A celiaciában általában az endomysium és a szöveti transzglutamináz elleni autoantitestek találhatók. Ezen kívül vannak autoantitestek az epidermális transzglutamináz ellen, amely a bőrbetegség célantigénje (1. táblázat) (7, e42).

Szerológiai vizsgálatok a betegség során

A desmoglein 1 (pemphigus foliaceusban), a desmoglein 3 (pemphigus vulgarisban) és a BP180 NC16A doménje (BP-ben) elleni autoantitestek korrelálnak a betegség aktivitásával (2, 8, e43). A megfelelő ELISA ezért alkalmas a betegség aktivitásának nyomon követésére a betegség során, és segítséget nyújthat az immunszuppresszánsok dózisának beállításában.

A terjedelmes autoimmun dermatózisok terápiáját megnehezíti a prospektív terápiás vizsgálatok kis száma. A BP-vel és a pemphigusszal kapcsolatos néhány kapcsolódó vizsgálatot a Cochrane-összefoglalók (9, 10) foglalták össze. A szerzők biztosnak tartották, hogy a helyi kortikoszteroidok széleskörű alkalmazása biztonságos és hatékony terápia a BP számára, és hogy a prednizolon kezdeti dózisa nem haladhatja meg a 0,75 mg/kg/nap értéket (9). A pemphigus vulgaris és a foliaceus esetében az elvégzett vizsgálatok száma nem volt elegendő terápiás ajánlás megfogalmazásához (10). Mivel Németországban eddig nem készültek terápiás irányelvek, az alábbi előadás a Brit Bőrgyógyászok Egyesületének irányelvein (11, 12), a nyálkahártya pemphigoid kezelésével foglalkozó nemzetközi konszenzusos konferencián (13), 32 német bőrgyógyászati ​​klinika (e44) nemrégiben végzett felmérésén és kiválasztottakon alapul. Felülvizsgálati papírok (e45 - e48).

Subepidermális hólyagos autoimmun dermatózisok esetén a pemphigusban említett immunszuppresszánsok mellett dapson és tetraciklinek állnak rendelkezésre topikális és szisztémás kortikoszteroidokkal kombinálva (2. táblázat) (9, 12), mindkettőt jelenleg kontrollált prospektív vizsgálatokban vizsgálják a BP-ben. A Dapsone hatása a bőr helyi gyulladásos reakciójának elnyomásán alapszik a neutrofil funkció és a kemotaxis gátlásával. A dapson a lineáris IgA dermatózis, a Duhring herpetiform dermatitis és a komplikáció nélküli nyálkahártya pemphigoid szedése a szem érintettsége nélkül (e55, e56). A BP-ben azt is kimutatták, hogy az erősen hatásos lokális kortikoszteroidok ugyanolyan hatékonyak, mint az orális prednizolon (0,5 mg/kg/nap), de a mellékhatások lényegesen alacsonyabb arányával járnak (29 vs. 54%) (14, e52 ). Nyálkahártya pemphigoid szembetegség esetén a ciklofoszfamid adjuváns tűnik a leghatékonyabb kezelési lehetőségnek (e57 - e59).

Terápiás lehetőségek súlyos és/vagy refrakter kúrákhoz

Míg a BP, a lineáris IgA dermatosis, a pemphigoid gestationis, az anti-laminin γ1-pemphigoid és a Duhring herpetiform dermatitis általában jól kezelhető (2. táblázat), a pemphigus, a nyálkahártya pemphigoid és az epidermolysis bullosa acquisita kezelése gyakran nehéz. Nagy dózisú intravénás immunglobulinokkal, immunadszorpcióval és rituximabbal azonban további kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre a terápiás-refrakter esetekben.

Intravénás immunglobulinok (IVIG)

Az IVIG-terápiáról több mint 200, terjedelmes autoimmun dermatózisban szenvedő betegnél számoltak be, többnyire pemphigus vagy nyálkahártya pemphigoid esetén; gyakorlatilag minden beteg klinikai javulást mutatott (17, e60, e61). Nemrégiben egy prospektív, multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálat egyértelműen bizonyította az IVIG hatékonyságát a pemphigusban (17). Általában 2 g/testtömeg-kilogramm IVIG-t adnak be öt egymást követő napon; normál vesefunkciójú betegeknél két napos adagolás is lehetséges (e62, e63). A további immunszuppresszív terápia tovább növeli a hatást (e61, e62, e64). Az IVIG-t négyhetente adják, amíg az összes elváltozás meg nem gyógyul, majd az intervallumok fokozatosan növekednek (e62). Az IVIG egyik előnye a többi adjuváns terápiához képest a jó mellékhatás profil. Az infúzió során a betegek körülbelül 25% -ánál fejfájás, láz és hidegrázás, kevesebb mint 5% -nál myalgia, artériás hipotenzió, tachycardia és emésztőrendszeri tünetek (e65) alakultak ki. Nemrégiben tették közzé a Német Bőrgyógyászati ​​Társaság ajánlásait, a kezelési protokollt, a kezelés időtartamát és az IVIG hatékonyságának értékelését terjedelmes autoimmun dermatózisokban (18).

Az immunadszorpcióval (IA) olyan eljárás áll rendelkezésre, amelynek segítségével az immunglobulinok szelektíven eltávolíthatók a vérből. Mivel az autoantitestek patogenetikai relevanciája a pemphigusban, a BP-ben és az epidermolysis bullosa acquisita-ban egyértelműen kimutatható (8, 19, 20, e66 - e68), az autoantitestek eltávolítása ésszerű kezelési lehetőség ezeknek a betegségeknek. A plazmaferezishez képest az IA-t nem kell „frissen fagyasztott plazmával” vagy emberi albuminnal pótolni. Egyszer használatos adszorberek és regenerálható rendszerek állnak rendelkezésre; utóbbiak lényegesen hatékonyabbak, és lehetővé teszik az autoantitestek csökkenését körülbelül 75% -kal egyetlen IA után, és 95% -kal az IA után három egymást követő napon (21, e69 - e71).

Különböző protokollokat értékeltek az IA terjedelmes autoimmun dermatózisokban történő alkalmazásához, mindig immunszuppresszánsokkal kombinálva (21, e69 - e71). Az indukciós fázis három-négy IA-t tartalmazott egymást követő napokon, előnyösen nagy affinitású adszorbensekkel. Valamennyi beteg részesült ebben a kezelésben: a pemphigus betegek 20% -ában teljes remisszió (az összes elváltozás gyógyulása és az immunszuppresszánsok leállítása), 50% -ban klinikai remisszió (az összes elváltozás gyógyulása az immunszuppresszánsok folyamatos alkalmazásával) valósult meg. Az IA fő előnye a gyors klinikai hatás, amely néhány hét elteltével gyakran az összes elváltozás gyógyulásához vezet (21, e69, e72). Szakértői bizottság nemrégiben részletes ajánlásokat tett közzé a terjedelmes autoimmun dermatózisok hatásvizsgálatáról (22).

A rituximab három-kilenc hónapig távolítja el a CD20-pozitív B-sejteket a keringésből, és hatékony új terápiának bizonyult: A rituximabbal kezelt terjedelmes autoimmun dermatózisok több mint 90% -a pemphigus-betegség volt, ezen betegek körülbelül 80% -ában rituximab vezetett közép- és hosszú távon az összes elváltozás gyógyítására (23, e73). A rituximabot szinte mindig adjuvánsként adták, vagyis a többi immunszuppresszív kezelés mellett. A fertőzések mellett a mélyvénás trombózis, a tüdőembólia, a hosszú távú hipogammaglobulinémia és a neutropenia is előfordult autoimmun hólyagos dermatózisban szenvedő betegeknél a rituximab beadása után; a mortalitás 4% volt (24, e73, e74). Annak érdekében, hogy a megállapítások gyors javulását kombinálják az IA-val (21) és a kiváló hosszú távú eredményekkel, a rituximabbal egyes központokban sikeresen kombinálják az IA-t és a rituximabot (25, e75). A rituximab autoimmun hólyagosodó dermatózisokban történő alkalmazásához konszenzusos konferencián állapították meg az inklúziós és kizárási kritériumokat, az adagolást, a terminációs kritériumokat és a haladás paramétereit.

Az autoimmun hólyagosodó dermatózisok előfordulása a javult diagnosztikai lehetőségek és a népesség elöregedése miatt továbbra is növekszik. További szabványosított vizsgálati eljárások kidolgozását tervezik az összes entitás számára. Sürgősen specifikus, kevés mellékhatással járó terápiás lehetőségekre van szükség. A rituximabot, az infliximabot, az etanerceptet, a leflunomidot, a doxiciklint, az omalizumabot és az immunadszorpciót jelenleg kontrollált prospektív vizsgálatokban vizsgálják (www.clinicaltrial.gov).

Összeférhetetlenség
A szerzők kijelentik, hogy díjakat és útiköltségeket kaptak a Roche AG-től és a Fresenius Medical Care-től. Tudományos együttműködés van az Euroimmun AG-vel is.

Kéziratos dátumok
Készült: 2009. november 19-én, felülvizsgált változata 2010. július 23-án elfogadott

A szerző címe
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Enno Schmidt
Bőrgyógyászati, Allergológiai és Venerológiai Klinika
Lübecki Egyetem
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
[email protected]

Autoimmun hólyagosodó bőrbetegségek diagnosztizálása és kezelése

Háttér: Az autoimmun hólyagos bőrbetegségek az autoantitestekkel összefüggő rendellenességek heterogén csoportja, amelyek deszomómális strukturális fehérjék (pemphigus betegségekben) vagy hemidesmosomálisak (pemphigoid betegségek és epidermolysis bullosa acquisita) vagy epidermális/szöveti transzglutaminázok (dermatitis herpetiformis) ellen irányulnak . Ezeknek a rendellenességeknek a klinikai megjelenése és a vonatkozó diagnosztikai eljárások ismerete nemcsak a bőrgyógyászok, hanem a háziorvosok, a szemészek, a fül-orr-gégész szakorvosok, a fogorvosok, a nőgyógyászok és a gyermekorvosok számára is fontos.

Mód: A témával foglalkozó szakirodalmat szelektíven áttekintették. Jelenleg nincsenek figyelembe veendő irányelvek.

Eredmények: A közelmúltban kifejlesztett érzékeny és specifikus vizsgálatok a keringő autoantitestek számára ezekben a betegségekben ma már az esetek körülbelül 90% -ában teszik lehetővé a szerológiai diagnózist. Az autoimmun hólyagosodó bőrbetegségek előfordulási gyakorisága Németországban az elmúlt 10 évben megduplázódott, a jelenlegi mintegy 25 új eset/millió ember évente a javult diagnosztikai technikák és a népesség elöregedése miatt. A pontos és specifikus diagnózis a megbízható prognosztika és a megfelelő kezelés előfeltétele. Súlyos és nehezen kezelhető esetekben a közelmúltban hatékonyabb kezelések váltak elérhetővé, beleértve az immunadszorpciót, a nagy dózisú intravénás immunglobulint, az anti-CD20 antitest rituximabot és a fentiek kombinációit.

Következtetés: Az autoimmun hólyagosodó bőrbetegségek diagnosztikai értékelése várhatóan javulni fog a közeljövőben, mivel új szerológiai vizsgálati rendszereket fejlesztenek ki, amelyek a célantigének rekombináns formáit alkalmazzák. A jelenleg alkalmazott kezeléseket továbbra is ellenőrizni kell prospektív, kontrollált vizsgálatokkal.

Idézet
Schmidt E, Zillikens D: Autoimmun hólyagos bőrbetegségek diagnosztizálása és kezelése. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (23): 399-405. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0399