Thieme E-folyóiratok - Diabetológia és anyagcsere absztrakt

Célkitűzés: A Rab GTPáz-aktiváló fehérjék (RabGAP), a TBC1D1 és a TBC1D4 (AS160) kulcsfontosságú fehérjék az AKT- és AMPK-szabályozott glükóz metabolizmusban a vázizomzatban. A tanulmány célja e két homológ szignálfehérje hozzájárulása az inzulinhoz és a kontrakció által közvetített metabolizmushoz megvizsgálni.

thieme

Módszertan: TBC1D1- (D1KO), TBC1D4- (D4KO) és kettős hiányú egereket (D1/4KO) állítottunk elő, testtömeg és testösszetétel NMR spektroszkópia, glükóz-, inzulin- és AICAR-tolerancia segítségével, ip injekcióval, mind a standard étrenden. (SD, 8% zsír/kalória), valamint magas zsírtartalmú étrenden (HFD, 60% zsír/kalória). Az ex vivo 3 H dezoxiglukóz felvételt izolált extensor digitorum longus (EDL) és soleus izmokban végeztük.

Eredmények: SD-n, de HFD-n nem, az összes knockout genotípus tendenciát mutatott az alacsonyabb testtömeg és az alacsonyabb testzsírtömeg felé. A glükóz és az inzulin tolerancia mindkét étrendben csökkent a D1/4KO állatokban. A TBC1D1 kiütés csökkent AICAR toleranciát eredményezett. A glikolitikus EDL izomban az inzulin, az AICAR és a kontrakció által stimulált glükózfelvétel 50% -kal csökkent D1KO és D1/4KO állatokban. A D4KO és D1/4KO állatok ezt a hatást mutatták az egyedüli oxidatív oxidatív izomban. Hasonlóképpen a TBC1D1 mutatja a legerősebb expressziót a glikolitikus izmokban, míg a TBC1D4 az oxidatív izmokban. A kiütés nem befolyásolta a GLUT1 fehérje mennyiségét. Ezzel szemben az egyes kiütési szövetek egyértelmű csökkenést mutattak a GLUT4 fehérjében, ha a domináns RabGAP nem expresszálódott.

Következtetések: Mind az inzulin, mind az AICAR által kiváltott glükózfelvételt a glikolitikus EDL-ben a TBC1D1 és az egyedüli oxidatív TBC1D4 szabályozza. Ez az inzulin- és kontrakció-érzékeny glükóz transzporter GLUT4 csökkenésével magyarázható, hasonlóan a két RabGAP komplementer expressziós mintázatához.

In vivo a TBC1D1 kikapcsolása csökkent AICAR érzékenységet okoz, míg mindkét fehérje hiánya alacsonyabb glükóz- és inzulin toleranciát eredményez.