ÚJ ÁLLATMODELEK A CLAUDICATIO INTERMITTENS JELZÉSHEZ - PDF ingyenes letöltés

1 ÚJ ÁLLATMODELEK A CLAUDICATIO INTERMITTENS INDIKÁCIÓJÁHOZ SUSANNE VOGELSBERGER INAUGURAL DISSERTÁCIÓ a Dr. med. állatorvos. a Justus Liebig Egyetem Állatorvos-tanszékén Giessen édition scientifique VVB LAUFERSWEILER VERLAG

jelzéshez

2 A mű minden részében szerzői jogi védelem alatt áll. Bármilyen felhasználás nem engedélyezett a szerző vagy a kiadó írásos beleegyezése nélkül. Ez különösen vonatkozik a sokszorosításra, a fordításokra, a mikrofilmezésre, valamint az elektronikus rendszerek tárolására és feldolgozására. 1. kiadás 2006 Minden jog fenntartva. A kiadvány egyetlen része sem a Szerző, sem a Kiadó előzetes írásbeli engedélye nélkül nem reprodukálható, nem tárolható lekérési rendszerben, vagy továbbítható semmilyen formában vagy bármilyen módon, elektronikusan, mechanikusan, fénymásolással, rögzítéssel vagy más módon. 1. kiadás: VVB LAUFERSWEILER VERLAG, Wettenberg Nyomtatás Németországban VVB LAUFERSWEILER VERLAG édition scientifique GLEIBERGER WEG 4, D WETTENBERG Tel: Fax:

3 A Justus Liebig University Giessen Állatfiziológiai Intézetéből Konzulens: Prof. Dr. W. Clauss és a Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Kardiovaszkuláris Kutatási Osztálya Témavezető: Prof. Dr. W. Linz ÚJ ÁLLATMODELEK A CLAUDICATIO INTERMITTENS INJEKTÁLIS-ÉRTEKEZÉSRE VONATKOZÓ DOKTORI ADATOK megszerzéséhez. Susanne Vogelsberger állatorvos nyújtotta be a Dernbach/WW Giessen 2006-ból a Justus Liebig University Giessen állatorvos-tanszékére

4 A Justus Liebig Egyetem Állatorvos-tanszékének jóváhagyásával Giessen Dean: Lektor: Prof. Dr. M. Reinacher Prof. Dr. W. Clauss Prof. Dr. W. Linz vitájának napja:

7 Tartalomjegyzék 1 BEVEZETÉS IRODALMI felülvizsgálja a perifériás artériás betegség (PAD) EPIDEMIOLÓGIÁJA és kockázati tényezői EPIDEMIOLÓGIAI KOCKÁZATI TÉNYEZŐK KÓRÉLETTANI ATEROSZKLERÓZIS kövesse az atherosclerosisos KAPCSOLÓDÓ stenosis DIAGNOSIS és patológia TERÁPIA KEZELÉSE megnövekedett kardiovaszkuláris rizikót kezelésére rizikófaktorok vérlemezke-romboló terápiát a tünetek konzervatív terápia sebészeti terápiát preklinikai modellekben jelzésként A MUNKA ANYAGÁNAK ÉS MÓDSZEREINEK A KÜLÖNLEGES KÍSÉRLETEI KÍSÉRLETI ÁLLATOK ÉS HELYZETKEZELÉSÜNK ÁLLATMODELEK KILOSZTAZOL-VIZSGÁLATI JEGYZÉKE A Patkányban

8 Tartalom-jegyzék ÁLLATMODEL AZ egéren Futási teljesítmény mérése GYAKORLAT TELJESÍTMÉNY ÁLLATMODELEK A PATOKON Egyoldalú hátsó végtagi iszkémia kiváltása Perfúziós nyomásmérés Izomfáradtság mérése (invazív) Izomfáradtság mérése (nem invazív) Szövettani vizsgálatok Vérvizsgálatok ANIMÁLIS MODELL MÉRÉSE A vérnyomás kétoldali eredményének mérése VISSZAÁRAM ISZÉMIA A MODELL RATTA FEJLESZTÉSÉBEN A DIABETIKUS PATOKBAN Perfúziós nyomásmérés Izomfáradtság mérése Összehúzódási erő (F) és összehúzódási sebesség (df/dt max) Relaxációs idő (RZ) és relaxációs sebesség (df/dt min) Izomfáradtság (nem invazív) összehúzódási erő (F) mérése és összehúzódási sebesség (df/dt max) relaxációs idő (RZ) és relaxációs sebesség (df/dt perc) A ZDF/GMI/CRL- (FA/LEAN) RATS MODELLEK VALIDÁLÁSA Testtömegek A vérvizsgálatok eredményei App A vizsgált anyag felírása Vérnyomás Perfúziós nyomásmérés Izomfáradtság mérése (invazív)

9 Tartalom Összehúzódási erő Összehúzódási sebesség Relaxációs idő Relaxációs sebesség ZDF/GMICRL- (FA/FA) RATTEN Testtömegek A vérvizsgálat eredményei A vizsgált anyag alkalmazása Vérnyomás perfúziós nyomásmérés Izomfáradtság (invazív) összehúzódási erő összehúzódási sebesség Kontrakciós sebesség Relaxációs idő Izomfáradtság (nem invazív) összehúzódási erő Az izom összehúzódási sebessége µm kapillárisokban izomsejtenként KÉT KÖZÖS TÖRTÉNETI ISZEMIA AZ EGYSÉGBEN

10 Tartalomjegyzék Tünetek osztályozása (1. fokozat - 4. fokozat) Teljes távolság operálatlan enókban -/- egerek Vérnyomásmérés ÚJ ÁLLATMODELEK MEGBESZÉLÉSE ÁLLATMODELEK HITELESÍTÉSE ÖSSZEFOGLALÓ ÖSSZEFOGLALÓ ELISMERÉS MAGYARÁZAT

11 Rövidítések A rövidítések listája A. Arteria Aa. Arteriae ABI boka brachialis index ADP adenozin-difoszfát ASS acetilszalicilsav BH 4 Tetrahidrobiopterin BSI Bandeiraea simplicifolia I -izolektin C fokozatú Celsius C57BL/6 beltenyésztett vonal laboratóriumi egér kb. Ca 2+ tábor cgmp cm CRL CRP df/dt max adag/d Egerek és mtsai. F FDA gg/s HbA 1C HDL IGF IgG Kg KHK LDI kalciumionok ciklikus adenozin-monofoszfát ciklikus guanozin-monofoszfát centiméter (10-2 méter) Charles River Laboratories C-reaktív fehérje kontrakciós sebessége relaxáció endoteliális NO szintáz beadás enos hiányos egerek gramm per al Második glikált hemoglobin nagy sűrűségű lipoprotein inzulin, mint növekedési faktor immunglobulin gamma kilogramm koszorúér betegség lézeres doppler képalkotás

12 Rövidítések LDL alacsony sűrűségű lipoprotein M. Musculus max. Maximális perc perc ml milliliter mm milliméter mmhg milliméter higanyoszlop mmol millimol ms milliszekundum n szám ma milliampère MW átlagérték NADPH nikotinamid adenin dinukleotid foszfát NO nitrogén monoxid OP mûködés sóoldat PDE foszfodiészteráz PDGF vérlemezkéből származó növekedési faktor PGE 1 prosztaglandin E 1 PGI 2 prosztaciklin I 2 PLC propionil-L-karnitin Ppm per millió PTA perkután transzluminális angioplasztika ROS reaktív oxigén fajok RZ relaxációs idő sc az átlagos sgc oldható guanilát-cikláz szubkután SEM standard hibája V. Vena térfogat

13 rövidítés pl. B. például ZDF Ratte Zucker cukorbeteg zsíros patkány

15 Bevezetés 1 Bevezetés A perifériás artériás elzáródásos betegség (PAD) az idős emberek szisztémás érelmeszesedésének gyakori megnyilvánulása (Ouriel 2001). Az érelmeszesedés okozta artériák szűkülete a végtagi izmok véráramlásának csökkenéséhez vezet. A betegek többsége (2/3) tünetmentes (Fontaine szerint I. stádium), de csökkent boka-brachialis index (ABI) alapján azonosítható. 16 Bevezetés A PAOD indikációra jelenleg rendelkezésre álló preklinikai modellek nem szabványosítottak és szintén klinikailag hatékony anyagokkal nem hitelesítették. Ezért ennek a munkának az volt a célja, hogy új, szabványosított in vivo modelleket dolgozzon ki az időszakos claudikáció indikációjához, amelyek a lehető legközelebb állnak a klinikai helyzethez. A cilostazol validálható, majd felhasználható új fejlesztési anyagok tesztelésére

18 Irodalmi áttekintés Megmutatható, hogy minél hangsúlyosabb az elzáródás, annál magasabb a mortalitás (Hiatt 2001). Ábrázolja a PAD-ban szenvedő betegek éves halálozását (módosítva Diehm et al. 2004-től) Kockázati tényezők A PAD gyakran érinti az idősebb betegeket (Ouriel 2001). A PAOD kialakulásának kockázata 40 éves kortól tízévente megduplázódik (Hiatt 2001). Az életkor mellett a dohányzás az egyik legnagyobb kockázati tényező. A nem dohányzókkal összehasonlítva a dohányosok 1,7-5,6-szor nagyobb kockázattal járnak a PAD kialakulásában, és háromszor nagyobb eséllyel szenvednek tünetektől (Fowkes et al. 1992, Dormandy & Rutherford 2000). Ezenkívül az amputáció kockázata a dohányzó betegeknél 11%, a nem dohányzó betegeknél pedig 0% (Dormandy et al. 1999). A diabetes mellitus szintén kockázati tényező a PAOD kialakulásában. Nem világos azonban, hogy maga a cukorbetegség (Dormandy és mtsai. 1999), vagy a 16, amely ezzel a betegséggel fordul elő