Új myeloma multiplex kezelésében hatékony új CAR-T terápia - Az ügyeleti jelentés
Normális és képzett T-limfociták megjelenése a CAR Photo forrás megjelenítéséhez: Associated Press
A B-sejt érési antigén (BCMA) ellen irányított CAR-T terápia (kiméra antigént bemutató T limfociták) teljes és tartós választ váltott ki relapszusú myeloma multiplexben szenvedő és más kezelésekre refrakter betegeknél. Az eredményeket egy I. fázisú klinikai vizsgálatban kaptuk, és bemutattuk a New England Journal of Medicine-ben.
A BCMA-t célzó CAR-T terápiával kezelt 33 beteg közül (bb2121), 85% kedvező választ kapott, beleértve 45% -uk teljes választ kapott (36% -uk tartós teljes választ és 9% -uk később kiújult). A válasz medián időtartama: 10,9 hónap és a betegség progressziója nélküli túlélés az volt 11,8 hónap.
"Mostantól az összes myeloma multiplexhez kifejlesztett CAR-T terápia referenciapontként fogja használni. Az egymillió dolláros kérdés, vagy még jobban figyelembe véve e terápiák költségeit, összefügg a válasz fenntarthatóságával. Ezen a ponton még korai azt mondani, hogy a betegek gyógyultak, de hihetetlen lenne, ha képesek lennénk olyan éveket adni a betegeknek, amelyekben már nincs szükségük kezelésre."- állapította meg Prof. Dr. Sarah Holstein, A tanulmányban nem vett részt a Nebraskai Egyetem, USA onkológiai és hematológiai tanszékén.
A következő lépés annak vizsgálata, hogy a CAR-T terápia még jobb válaszokat eredményez-e, mint a jelenleg első vonalbeli kezelésként alkalmazott terápiák. Jelenleg folyamatban vannak a bb2121 terápia és egy másik anti-BCMA CAR-T terápia értékelésének tanulmányai.
A tanulmány leírása
Az I. fázisú klinikai vizsgálat beiratkozott 36 beteg relapszusos myeloma multiplexben és legalább három másik kezelési vonalra refrakter (beleértve az immunmoduláló szert - a lenalidomidot és a proteoszóma gátlót - a bortezomibot).
Fotó forrása: Investor Village
A terápiás eljárás abból állt a T-sejtek kivonása a beteg testéből (az agresszióval természetesen küzdő sejtek, például fertőzések vagy rák). Inaktivált vírus alkalmazásával a T-sejteket géntechnológia segítségével újraprogramozták a kiméra antigén (CAR) receptorok expresszálására, amelyek képesek pontosan felismerni a BCMA antigént a rákos sejtek felszínén. A CAR-T sejt infúziót megelőzően a betegek kemoterápiás kezelést kaptak fludarabinnal és ciklofoszfamiddal a limfocita kimerülés érdekében.
A dózisemelés fázisában a betegek 50 × 106 és 800 × 106 közötti dózisban kaptak bb2121-et, így később a dózisokat 150 × 106–450 × 106 értéken tartották. A sejtszedés, a genetikai módosítás és a sejtek testbe történő visszahelyezésének teljes folyamata mind a 36 betegnél sikeresen lezárult. Közülük hárman a betegség progresszióját mutatták a sejtek visszaillesztése előtt, ezért már nem részesültek CAR-T terápiában. Az egyik probléma a terápia kialakításához szükséges hosszú idő, ezért néha a betegek állapota jelentősen romlik, és már nem részesülhetnek előnyben a kezelésből.
A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások többnyire hematológiai jellegűek voltak: neutropenia (85%), leukopenia (58%), thrombocytopenia (45%), vérszegénység (45%). Citokin felszabadulás szindróma (a CAR-T-sejtek aktiválása és szaporodása által okozott szisztémás reakció, amelyet láz és influenzaszerű tünetek jelentenek) a betegek 76% -ánál fordult elő, ebből az esetek 70% -a 1. vagy 2. fokozatú volt, a 3. fokozat és 24 órán belül felépült. A betegek 39% -ában rögzítették neurológiai toxicitás 1. vagy 2. fokozat, valamint 4. fokozatú reverzibilis neurológiai esemény.
"Nehéz összehasonlítani a vizsgálatokat a különbségek miatt: a vizsgálatba bevont populáció, a CAR-T előállításának technikája, dózis, a toxikus hatások osztályozása stb. azonban, a bb2121 terápiával kapott eredmények kedvező biztonsági profilt mutatnak"- mondta a tanulmány fő szerzői.
A mielóma multiplex és a BCMA szerepe a betegség célzott kezelésében
A mielóma multiplex a vér rákja és a hematológiai rák második leggyakoribb formája. A betegség a legtöbb beteg számára továbbra is gyógyíthatatlan, bár számos terápiás lehetőség van. A prognózis kedvezőtlen, különösen refrakter, visszatérő és nagy kockázatú citogenetikai formákban, amelyek kis mértékben részesülnek a szokásos kezelési lehetőségekből.
Az immunrendszer azon képességét, hogy kedvezően beavatkozhasson a mielóma multiplex elleni küzdelembe, olyan betegek tartós remissziója figyelte meg, akik allogén őssejt-transzplantáción és limfocita-infúzión estek át a donortól. Ezen terápiák alkalmazása azonban korlátozott a kapcsolódó toxicitás miatt. A myeloma kezelésére használt egyéb immunterápiák az FDA által jóváhagyott monoklonális antitestek, a daratumumab és az elotuzumab.
A CAR-T terápiák sikere a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) refrakter és visszatérő formáinak, valamint az akut és krónikus limfocita leukémia kezelésében ösztönözte ennek a mielóma multiplexnek a terápiáját. A hatékony CAR-T terápia kialakításának kulcstényezője a megfelelő cél kiválasztása, a normál sejtekből hiányzó felszíni antigén.
A BCMA a tumor nekrózis faktor család tagja, amelyet főként normális és rosszindulatú plazma sejtek, valamint néhány érett B sejt expresszál. A BCMA-t nem expresszálják hematopoietikus őssejtek vagy nem hematológiai sejtek. Így potenciális célpont a mielóma multiplexben. Noha a legtöbb malignus sejt a BCMA-t a myelomában egységesen fejezi ki, a expresszió intenzitása betegenként változó.
Dr. James N. Kochenderfer és a Maryland-i Bethesdában működő Nemzeti Rákkutató Intézet munkatársai által végzett tanulmányban azt figyelték meg, hogy a BCMA expressziójának mértéke nem volt hatással a kezelésre adott válaszra. A válaszarány hasonló volt az 50% alatti antigén expressziójú betegek és az 50% vagy annál nagyobb expressziójú betegek között.