Veleszületett lipid anyagcsere-rendellenességek D • A • CH társadalom A szív- és érrendszeri betegségek megelőzése

A veleszületett rendellenességek vizsgálata jelentősen befolyásolta a vérben a lipoproteinek anyagcseréjéről szóló jelenlegi képet. A lipid anyagcsere számos rendellenessége a receptorok, az apolipoproteinek, az enzimek, az átviteli faktorok és a sejtek koleszterin transzportereinek változataira vezethető vissza; a diszlipoproteinémia egyéb formáit egyelőre rosszul értik.

Különösen klinikai jelentőségű a családi hiperkoleszterinémia (FH; autoszomális domináns hiperkoleszterinémia, ADH) és a familiáris kombinált hiperlipoproteinémia (FKHL). Az FH prevalenciája 1: 300. Leginkább az LDL-receptor mutációinak, ritkábban a 9. típusú proprotein-konvertáz szubtilizin/kexin (PCSK9) vagy az apolipoprotein (Apo) B mutációinak köszönhető. Korai érelmeszesedéshez vezet.
Az FH időben történő diagnosztizálása és a hatékony kezelési megközelítések ma lehetővé teszik az érintettek prognózisának jelentős javítását. 1: 100 gyakorisággal az FKHL az elsődleges HLP általános formája. A miokardiális infarktusban szenvedő betegek körülbelül 10 százaléka szenved FKHL-ben. A patogenezis nem tisztázott. Gyakran megtalálható a metabolikus szindróma és a kicsi, sűrű LDL egyszerre. Diagnosztikai markerek hiányában a diagnózist csak családvizsgálattal lehet felállítani.

További monogén HLP a chilomicronok lebomlásával (familiáris chilomicronemia) és a maradék trigliceridekben gazdag lipoproteinek lebontásával (III. Típusú hiperlipoproteinémia), a máj lipáz hiányával foglalkozik. A HDL metabolizmusában örökletes rendellenességek sokasága fordulhat elő, amelyek károsítják annak bioszintézisét, érését és átalakulását. Ezeknek a hibáknak az aterogén hatása eltérő, ami a HDL metabolizmus magas komplexitását is mutatja. Míg az FH és az FKHL gyógyszerekkel és elsősorban sztatinokkal kezelhető, további kutatásokra van szükség a többi primer HLP kezelésének optimalizálása érdekében.

A lipoprotein-anyagcsere veleszületett rendellenességei, mindenekelőtt a családi hiperkoleszterinémia (FH, szintén autoszomális domináns hiperkoleszterinémia, ADH) közvetlen bizonyítékot szolgáltatnak a megnövekedett koleszterin-koncentrációk ok-okozati összefüggésére az érelmeszesedés kialakulásában és annak életveszélyes következményeivel. Kutatásaik fontos betekintést nyújtottak a lipoprotein metabolizmus biokémiájába és patobiokémiájába is.

A gyakorlatban fontos elkülöníteni a kevésbé gyakori primer, monogenetikusan okozott lipid anyagcsere-rendellenességeket a komplex rendellenességek heterogén csoportjától, amelyben a lipid-anyagcserében eltérések tapasztalhatók a kevésbé behatoló genetikai hajlam és az életmódbeli tényezők vagy meghatározott alapbetegségek (másodlagos hiperlipoproteinémia) kölcsönhatása miatt.

A molekuláris diagnosztika fejlődése jelentősen megkönnyítette a primer hiperlipoproteinémia (HLP) kimutatását. Következetes kezeléssel megelőzhető a korai szívrohamok által az érintett beteget érő korábbi sorsveszély és normalizálható a prognózis. A kimondott, primer HLP egyedi esetekben a beteg speciális irányítását igényli, és többnyire több kezelési elv egyidejű alkalmazását.

Szerző: Prof. Winfried március

A chilomicronemia könnyen kimutatható, ha a szérumot egy éjszakára hűtőbe tesszük. A chilomikronok ezután tejszerű réteggé alakulnak, míg a menedék csak a chilomicronemia miatt válik tisztává. A III. Típusú HLP-t figyelembe kell venni, ha az érelmeszesedés, valamint a koleszterin és a triglicerid koncentráció 300 mg/dl (7,8 vagy 3,5 mmol/l) és 500 (13,0 vagy 5,9 mmol/l) közötti tünetek korán jelentkeznek. Ilyen esetekben a lipoprotein elektroforézis folytatódik. A HLP hat típusba sorolását (Fredrickson szerint) az elmúlt években többnyire felváltotta az LDL-C izolált növekedésének, a hipertrigliceridémiának és a kombinált HLP-nek (az LDL-C és a trigliceridek egyidejű növekedése) történő osztályozása. Ennek az az oka, hogy a gyakorlatban a differenciálterápiás megfontolások gyorsan kimerítik azt a kérdést, hogy csökkenteni kell-e az LDL-C-t, a triglicerideket vagy mindkettőt. Az elsődleges HLP megkülönböztetésekor a Fredrickson-osztályozás még mindig általános és értelmes.

A terápiás döntés meghozatalához, a páciens útmutatásához és az érintett rokonok lehetséges azonosításához tekintettel hasznos megkülönböztetni az elsődleges és a másodlagos HLP-t. A másodlagos HLP sokkal gyakoribb, mint az elsődleges HLP. Ezek elhízás, alultápláltság, diabetes mellitus, túlzott alkoholfogyasztás, nephroticus szindróma, krónikus veseelégtelenség, hypothyreosis és különféle gyógyszerek (orális fogamzásgátlók, béta-blokkolók, diuretikumok, glükokortikoidok, retinoidok) szedésekor jelentkeznek. A tipikus megállapításokat a 2. táblázat foglalja össze. A másodlagos HLP kimutatására vagy kizárására vonatkozó további vizsgálatokat a 3. táblázat tartalmazza. A diabetes mellitus keresése különös jelentőséggel bír, mivel szinte minden második, 2-es típusú manifeszt diabéteszben szenvedő beteget nem ismerünk el Kezelje a kiváltó okot. Ha a másodlagos HLP továbbra is fennáll (ami cukorbetegeknél is gyakran előfordul), akkor azt elsődleges formaként kell kezelni.

A lipid anyagcsere elsődleges és így veleszületett rendellenességeit (például autoszomális domináns hiperkoleszterinémia) különösen akkor kell figyelembe venni, ha olyan fiatal betegekről van szó, akiknek az LDL-C koncentrációja meghaladja a 190 mg/dl (4,9 mmol/l) és/vagy vagy a trigliceridek meghaladják a 200 mg/dl (2,3 mmol/l) értéket, a másodlagos HLP kizárható, vagy ha a beteg rokonai szintén magas lipidkoncentrációval vagy korai szívrohammal rendelkeznek. A jellegzetes bőrtünetek, például a xanthelasma (nem túl specifikus), az arcus lipoides, a xanthoma és a hasi panaszok (hasnyálmirigy-érzetek chilomicronemia esetén) szintén az elsődleges HLP mellett szólnak.

Szerző: Prof. Winfried március

Körülbelül minden 500. ember Németországban autoszomális domináns hiperkoleszterinémiában (ADH), más néven familiáris hiperkoleszterinémiában (FH) szenved. Az általános gyakorlatban a leggyakoribb, ha nem a leggyakoribb genetikai rendellenességek közé tartozik. Az FH az LDL növekedésével jár a vérben és a gyorsan előrehaladó arteriosclerosisban, még akkor is, ha nincs más kardiovaszkuláris kockázati tényező. Gyakran csak akkor válik igazán tünetessé, ha akut miokardiális infarktus lép fel.

Az 55 év alatti koszorúér-betegek 5-10% -át érinti heterozigóta ADH. Az LDL-C körülbelül 200-350 mg/dl (5,2-9,1 mmol/l), körülbelül kétszer olyan magas, mint egészséges embereknél. Heterozigóta férfiaknál a manifeszt szívkoszorúér betegség kumulatív kockázata 60 éves korig 90, nőknél 40 százalék. Ez hozzávetőlegesen ötször nagyobb kockázatnak felel meg az általános populációhoz képest. Csakúgy, mint más domináns öröklési módú betegségekben, az első fokú rokonok fele is érintett.

A homozigóta betegek LDL-C értéke általában 600 és 1000 mg/dl (15,5 és 25,9 mmol/l) között van. A szívkoszorúér-betegség gyakran az élet első évtizedében nyilvánul meg, az elszigetelt szívrohamok már a második életévben előfordulhatnak, a homozigóták körülbelül fele 40 éves kora előtt halálos szívrohamot szenved.

Az FH messze a leggyakoribb oka a működő LDL receptorok csökkenése vagy teljes hiánya. 3, 4 Az FH további genetikai okai az Apo B 5, 6 kötési hibái vagy a PCSK9 mutációi (proprotein konvertáz szubtilizin/9. típusú kexin). 7.

A diagnózis a klinikán, a laboratóriumi eredményeken és a molekuláris genetikai módszereken alapul.
Az orvosok diagnosztizálásához online eszközt fejlesztettek ki.
Az FH-betegek korai stádiumában történő azonosításával megfelelő időben intézkedéseket kezdeményezhetnek koleszterin-koncentrációjuk csökkentésére (alacsony koleszterinszintű diéta, elegendő testmozgás, nem dohányzás, gyógyszerek a koleszterinszint csökkentésére). A másodlagos betegségek kockázata korai kezeléssel csökkenthető.

Eddig Németországban nincs szisztematikus program a családi hiperkoleszterinémiában szenvedők korai azonosítására. Ennek eredményeként az érintett betegek kevesebb mint 10% -át diagnosztizálják és megfelelően kezelik. Kaszkádszűrés alkalmazásával, az érintett pácienstől kezdve, az első fokú és a másodfokú rokonok megvizsgálhatók, és a diagnózis felállítása után korán kezelhetők.

Ilyen kaszkádszűrést hozott létre a D • A • CH társaság a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére a Rajna-Neckar régióban (Mannheim).
Lipid-központok Németország-szerte részt vesznek a projektben. Egy másik csapat 2016 januárjában kezdte meg munkáját Berlin területén.

További információkért lásd az alábbi linkeket:

Prof. Winfried március
Dr. rer. nat. Nina Schmidt
c/o synlab Akadémia

Lysosamal savas lipáz hiány

Szerző: Prof. Winfried március

Az (a) lipoprotein (Lp (a)) az LDL (alacsony sűrűségű lipoproteinek) és az Apo (a) komplexe. Az apo (a) több mint 30 izoformája van, amelyek molekulaméretük alapján különböznek. Az Lp (a) koncentrációja nagyrészt genetikailag meghatározott, és személyenként változó, széles határok között: minél nagyobb az Apo (a), annál alacsonyabb a plazmakoncentráció.

Az Lp (a) funkciója nem ismert. A metaanalízisek azt mutatják, hogy az Lp (a) hatásos és független rizikófaktor a szívkoszorúér-betegségre nézve, így a prognosztikai információk növekedni látszanak egy már megnövekedett kockázat vagy a meglévő koszorúér-betegség mellett. 15 A genetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az Lp (a) oksági szerepe van az érelmeszesedés kialakulásában.

Az Lp (a) meghatározása mindenekelőtt „prognózis-modellek (SCORE, Framingham) alapján„ közepes ”kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező embereknél vagy koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél jelzett. Az Lp (a) negatív akut fázisú fehérje, ezért a szívroham után azonnal meghatározható „hamis negatív”. Az Lp (a) gyógyszeralapú csökkentése nehéz és leginkább nikotinsavval érhető el. Megfelelő klinikai kép (súlyos, progresszív koszorúér-betegség és egyébként jól beállított lipidek) esetén az Lp (a) eliminációja LDL-aferézissel jelezhető.

Mindenesetre a magas Lp (a) -nak (> 20 mg/dl) a „hagyományos” kockázati tényezők (LDL-C, vérnyomás) terápiás céljainak egyéni, szigorúbb meghatározásához kell vezetnie.

Szerző: Prof. Winfried március

Abetalipoproteinemia, hypobetalipoproteinemia és Anderson-kór

Az abetalipoproteinemia egy autoszomális recesszív betegség, amelyben a VLDL és az LDL gyakorlatilag hiányzik. Az érintett emberek gyermekkorban gyakran szenvednek zsír felszívódási zavarokban és acanthocytosisban. További klinikai megnyilvánulások a spinocerebelláris ataxia, a perifériás neuropathia, a retinitis pigmentosa és a myopathia. A tünetek a felszívódási zavar és a zsírban oldódó vitaminok vérben történő károsodásának következményei. Egyes családokban a mikroszómás triglicerid transzfer fehérje (MTP) gén hibáit azonosították okként. Az MTP részt vesz az Apo B trigliceridekkel történő komplexképzésében, és ezért meghatározó szerepe van a VLDL összeállításában.

Az abetalipoproteinémiával ellentétben a hypobetalipoproteinemia 10 autoszomális kodomináns módon terjed. Az LDL-C és az apo B körülbelül negyedével csökken heterozigótákban; alacsony a koleszterinszintjük, de gyakran kevés a tünet (hasi fájdalom, acanthocytosis, neuropathia). A steatosis hepatis gyakori, de nem kötelező. Homozigóta állapotban a betegség klinikailag nem különböztethető meg az abetalipoproteinémiától. A legtöbb esetben az Apo B génjének mutációja az oka, amely a fehérjék rövidített lipidmegkötő képességének rövidített formáinak szintéziséhez vezet. A betegeket valószínűleg védik a szív- és keringési betegségek.

A recesszív Hypobetalipoproteinemia (chilomicron retenciós betegség, Anderson-kór), a zsír felszívódási zavara a chilomicronok bélnyálkahártya-felszabadulásának csökkenése következtében következik be; az LDL termelődése a májban nem zavart.

Alacsony LDL-C esetén a differenciáldiagnózist is figyelembe kell venni: homozigóta apo E2 esetén, vegetáriánus étrend, nagy dózisú sztatinok, felszívódási zavar, manifeszt hyperthyreosis. A funkciómutációk elvesztése a PCSK9-ben akár 40 százalékkal is csökkenti az LDL-C szintet, és amint az várható volt, megvéd a szívkoszorúér betegségektől.

A hipo- és abetalipoproteinémia kezelése csökkentett zsírtartalmú étrendből és zsírban oldódó vitaminok helyettesítéséből áll.

Szerző: Prof. Winfried március

A fitoszterolémia autoszomális recesszív rendellenesség 13. Klinikailag összekeverhető az ADH-val, mert a xantómák megjelenésével is összefügg. A diagnózist a vér növényi szterinjeinek (beleértve a szitoszterint és a kampeszterint) meghatározásával állapítják meg, amelyek koncentrációja körülbelül 50-szer nagyobb. Átlagosan a koleszterinszint nem olyan magas, de a betegek körülbelül fele hiperkoleszterinémiában is szenved. A gyermekek kifejezett hiperkoleszterinémiája szintén ismert.

A szitoszterolémiás betegeknél olyan érelmeszesedéses elváltozások alakulhatnak ki, amelyek korai szívkoszorúér-betegséghez vezetnek. Még mindig nyitva áll, hogy a fitoszterinek nagyobb-e atherogén hatékonysággal, mint a koleszterin.

Mintegy 100 esetről számoltak be a betegség 1974-es felfedezése óta. A betegség gyakrabban fordul elő Amish és Mennonites 13. Az ok az ABCG5 vagy ABCG8 gén mutációi, amelyek mindegyike szterin féltranszportert kódol, és főleg a belekben és a májban expresszálódik.14 Az ABCG5/G8 kotransporter feladata: A már felszívódott, de nem észterezett szterinek (és ezek elsősorban növényi szterolok) szállítása a vékonybél sejtjeiből a bél lumenébe. Mivel az ABCG5/G8 szterineket is szállít az epébe, a növényi szterolok kiválasztása csökken a fitoszterinémiában szenvedő betegeknél.

A szitoszterinémia alapvető terápiája alacsony növényi szterin-tartalmú étrend.Az epesav-kötő gyanták, például a kolesztiramin vagy a kolesztipol csökkentik a fitoszterineket. A sztatinok terápiás szempontból nem hatékonyak, míg a szterinabszorpciós inhibitor ezetimib különösen hatékony a növényi szterinek csökkentésében. A terápiás lehetőség egy másik részleges ilealis bypass.

Szerző: Prof. Winfried március

A III. Típusú HLP ritka, de még ritkábban ismerik el ilyennek. A klinikai jellemzők a kézvonalak xantómái, mivel gyakorlatilag a HLP más formáiban nem fordulnak elő. A családi III típusú HLP-ben a trigliceridekben gazdag lipoproteinek maradványai felhalmozódnak a plazmában. A CM és a VLDL hiányos lebontásából származnak. A koleszterin és a trigliceridek koncentrációja 300 és 600 mg/dl (3,4 és 6,8 mmol/l) közé emelkedik. Az LDL-C általában alacsony, mivel a VLDL átalakulása LDL-vé csökken, és az LDL-receptort stimulálják. A rendellenesség általában csak 20 éves kor után nyilvánul meg. Bőrelváltozások, például tenyérvonal xantómák, gumós vagy tuberoeruptív xantómák találhatók. A családi diszbetalipoproteinémiában szenvedő betegeknél az atherosclerosis kockázata jelentősen megnő. Saját betegpopulációnkban a III. Típusú HLP-ben szenvedő betegek körülbelül kétharmadánál a diagnózis idején kiterjedt ateroszklerotikus változások léptek fel, 16 nemcsak koszorúér-betegség formájában, hanem perifériás artériás okkluzív betegségként vagy agyi érrendszeri elégtelenségként is.

Szerző: Prof. Winfried március

Családi HTGL-hiánynak csak néhány esete ismert. A koleszterin és a TG emelkedik. Eruptív és palmáris xantómák fordulhatnak elő. Mivel az IDL (közepes sűrűségű lipoproteinek) LDL-vé történő átalakulása zavart, a lipoprotein mintázat hasonló a III. Típusú HLP-hez: A VLDL ß-mobilitással rendelkezik, de a VLDL koleszterin és a plazma TG aránya normális. HTGL-hiány esetén az LDL és a HDL többször gazdagodik TG-vel

Szerző: Prof. Winfried március

A családi hipertrigliceridémia autoszomális domináns tulajdonságként öröklődik. A populáció gyakorisága körülbelül 1:50. Fredrickson szerint általában egy IV típusú, ritkán egy V típusú. A triglicerid koncentráció 200 és 500 mg/dl (2,3 mmol/l és 5,7 mmol/l) között van. Az LDL-C és a HDL-C alacsony. A diagnózis előfeltétele az első fokú rokon hasonló fenotípusának bizonyítéka. Az expresszivitás változó, és olyan tényezők modulálják, mint a nem, az életkor, az étrend, az alkohol és a hormonok bevitele (az ösztrogének növelik a trigliceridszintet).

A differenciáldiagnózisban kizárható a pszeudo-hipertrigliceridémia glicerin-kináz-hiány jelenlétében. Ez a szabad glicerin jelentős növekedéséhez vezet. Mivel a triglicerideket a laboratóriumban glicerintartalmuk alapján határozzák meg, hipertrigliceridémiát szimulálnak. A glicerin-kináz-hiány komplex formában nyilvánulhat meg egyéb anomáliákkal (X-kromoszóma-deléciók, amelyeknél veleszületett mellékvese-hypoplasia, Duchenne-izomdisztrófia és glicerin-kináz-hiány változó kombinációkban fordul elő) gyermekkorban. Elszigetelt, többnyire tünetmentes formában általában csak felnőttkorban (felnőtt formában) diagnosztizálják rutin laboratóriumi vizsgálatok során.

A családi hipertrigliceridémia gyakran társul a csökkent glükóz toleranciával, hiperurikémiával és magas vérnyomással. A genetikai okok ismeretlenek és specifikus biokémiai markerek hiányoznak. A rendellenességet a családi kombinált HLP-től (FKHL) különbözteti meg az a tény, hogy Fredrickson szerint a IIa és IIb típusú HLP nem fordul elő az érintett családokban. Az érelmeszesedés kockázata megnő. Kezelés: diétás, alkohol korlátozás, nincs ösztrogén. Elsősorban az omega-3 zsírsavakat vagy fibrátokat veszik figyelembe gyógyszerként. Pszeudo-hipertrigliceridémia esetén kerülni kell az egyébként ajánlott szénhidrát-korlátozást.

Szerző: Prof. Winfried március