A biológiai kezelések mellékhatásai - Swiss Medical Review
összefoglaló
Bevezetés
A biológiai ágensek a sejttermelésből származó gyógyszerek (fehérjék), ellentétben a kémiai eredetű szintetikus (vagy "klasszikus") gyógyszerekkel. A biológiai kezeléseket vagy a bioterápiákat a reumatológiában, valamint más orvosi szakterületeken a 2000-es évek eleje óta alkalmazzák számos gyulladásos betegség (IM) kezelésére, mint például a rheumatoid arthritis (RA), ankylopoetikus spondyloarthritis, psoriaticus arthritis, gyulladásos enterokolopathiák és pikkelysömör . A bioterápiák hatékonyságát és indikációit számos klinikai és megfigyelési tanulmány bizonyította. Ezek a kezelések forradalmasították a betegek ellátását és jövőjét a morbiditás/mortalitás, a funkció és az életminőség szempontjából, de sajnos mellékhatásokkal járnak, amelyeket elengedhetetlen tudni a betegek jobb nyomon követése érdekében, valamint a terápiás folyamatok optimalizálása érdekében. tapadás. A reumatológiában alkalmazott bioterápiák (más néven angolul: biologic Disease Modifying Anti Rheumatic Disease, bDMARDs) olyan gyógyszerek, amelyek modulálják az immunválaszokat, amelyek gyulladáscsökkentő hatásokat eredményeznek.
A biológiai gyógyszereknek különböző terápiás célpontjai vannak. A legtöbb bioterápia blokkolja a citokinek, például a TNF, az IL-1, az IL-6 és az IL-17 hatását. Néhány blokkolja a sejtközi interakciókat (CTLA4-Ig), mások pedig kimerítő hatást gyakorolnak a sejtpopulációra (B-limfociták). Jelenleg öt TNF-gátló van a piacon: infliximab (IFX) (Remicade, kiméra monoklonális antitest); etanercept (ETN) (Enbrel, a TNF 2-es típusú receptor extracelluláris részéből álló rekombináns fúziós fehérje); adalimumab (ADA) (Humira, humán monoklonális antitest); certolizumab-pegol (CTZ) (Cimzia, pegilezett humanizált monoklonális antitest Fab-fragmense); golimumab (GOL) (Simponi, humán monoklonális antitest). Az Infliximab biosimilarokat Svájcban regisztrálták, és más anti-TNF-ekből származó biosimilárok hamarosan piacra kerülnek.
Még mindig számos egyéb biológiai gyógyszer létezik:
humanizált anti-IL6R monoklonális antitest: tocilizumab (TCZ) (Actemra®);
kiméra anti-CD20 monoklonális antitest: rituximab (RTX) (MabThera), amely kimerítő hatást fejt ki a B-limfocitákra;
a CTLA-4 (a T4 limfocita extracelluláris antigénje) extracelluláris részéből álló fúziós fehérje, amely megköti a CD80 és CD86 kostimulációs molekulákat az antigént bemutató sejteken és blokkolja a T limfociták aktiválódását: abatacept (ABA) (Orencia);
humán monoklonális anti-p40 alegység antitest (az IL-12 és IL-23 citokineknél közös alegység): ustekinumab (Stelara);
anti-IL-17A humán monoklonális antitest: szekukinumab (Cosentyx);
anti-Blyss antitest (vagy BAFF, a TNF szupercsalád citokinje, amely serkenti a B limfociták szaporodását és túlélését): belimumab (Benlysta);
humán monoklonális anti-RANK ligandum (az oszteoklasztok differenciálásában és aktiválásában részt vevő TNF szupercsalád citokinje) denosumab (Prolia).
Mellékhatások
Egy nemrégiben készített, 2016-ban közzétett metaanalízis (160 randomizált, kontrollált vizsgálatban, köztük 48 676 beteg), amely csak a látens tuberkulózis reaktivációját, a limfóma és a szívelégtelenség előfordulását elemezte, azt mutatta, hogy általában a biológiai ágensek a mellékhatások magasabb aránya (Asztal 1). A limfóma és a szívelégtelenség előfordulási aránya statisztikailag nem volt szignifikáns a laboratórium és a kontrollok között. 1
Magas mellékhatások előfordulásával járó biológiai szerek
Ezenkívül a nemzeti nyilvántartások fejlesztése fontos adatok megszerzését tette lehetővé a bioterápiák klinikai gyakorlatban történő alkalmazásának biztonságosságával kapcsolatban. Így jelenleg különösen a fertőzés és a neoplazia kockázatára vonatkozó adatok állnak rendelkezésre.
Fertőzések
Atipikus és opportunista fertőzések
A tuberkulózis újraaktiválása
Az anti-TNF gyógyszerek növelik a tuberkulózis (a látens tuberkulózis, különösen az extrapulmonáris) reaktivációját és a granulomatózisos fertőzések (hisztoplazmózis, listeriosis) kockázatát. A kockázat különösen növekszik az infliximab és az adalimumab esetében, de ez kevésbé tűnik az etanercept esetében. 14 A látens tuberkulózis (a tuberkulózis előzményeinek kitettsége) szűrésével, a mellkas röntgenvizsgálata és az IGRA (Interferon Gamma Release Assays) (T-SPOT. TB, QuantiFERON-TB Gold), és ha szükséges, megelőző kezelés (izoniazid 9 évig) alkalmazásával hónap vagy rifampicin 4 hónapig), a tuberkulózis előfordulása 78% -kal csökkent. 15 Az atipikus mikobaktériumokra azonban nincs specifikus teszt, és prevalenciájuk növekedése figyelhető meg. A tocilizumab esetében ritka tuberkulózis esetekről számoltak be azokban az országokban, ahol magas a tuberkulózis előfordulása, anélkül, hogy ez ajánlást jelentene a rutinszűrésre. Az abatacept nem kapcsolódik a tuberkulózis növekedéséhez. 17.
Opportunisztikus bakteriális, vírusos, gombás vagy parazita fertőzések gyakoribbak a biológiai gyógyszerekkel kezelt betegeknél. 18 Egy metaanalízis 1,79-es (95% -os CI: 1,17–2,74) OR-értéket jelentett minden biológiai anyagra (abatacept, adalimumab, certolizumab-pegol, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, tocilizumab). 19.
Vírusos fertőzés
Zsindely (VZV reaktiváció)
A 20 éves kor és a kortikoszteroidok független kockázati tényezők, amelyek összefüggenek az övsömör kialakulásával, valamint az RA vagy a szisztémás lupus erythematosus jelenlétével. Ami a biológiai anyagokat illeti, az eredmények nem annyira egyértelműek; ellentmondó eredményeket figyeltek meg az anti-TNF-ek esetében, egy vizsgálat esetében az RR 1,61 (95% CI: 1,16-2,23) 22 és a CORRONA nyilvántartás szerint a HR értéke 1, 23. Úgy tűnik azonban, hogy a herpesz zoster tocilizumabbal az abatacepthez képest, HR értéke 1,05 (95% CI: 0,60-1,84). 24.
A hepatitis B reaktiválása
Ezt a szövődményt elsősorban anti-TNF-et vagy rituximabot kapó betegeknél írták le. Az anti-TNF-ek kapcsán a reaktivációkat elsősorban aktív hepatitisben szenvedő betegeknél írják le pozitív HBsAg jelenlétében, 25 okkult fertőzés esetén kisebb a kockázat. Az etanercept alkalmazása esetén a kockázat potenciálisan alacsonyabb, mint az infliximab esetében. 26 Ez a kockázat egyidejűleg alkalmazott immunszuppresszív kezeléssel (pl. Metotrexát) nő. A reaktiváció kockázati tényezői a férfi nem, az antiHBs Ab hiánya, a HBsAg jelenléte, a pozitív viraemia és az egyidejűleg szteroidok. A biológiai anyagokkal végzett kezelés során látszólag gyógyuló fertőzés (HBsAg negatív, antiHBc és antiHBs pozitív antitestek) esetén meg kell vizsgálni a keringő vírus DNS-t és ellenőrizni kell a májpróbákat. Ha a HBsAg pozitív, fontolóra kell venni egy nukleozid analóg (entekavir (Baraclude) vagy lamivudin (Zeffix)) gyógyító vagy megelőző kezelését. 28.
Hepatitis C
Az etanercept potenciálisan előnyös hatásával az anti-TNF 29 alatt nem ismeretes a reaktiváció kockázata. Az abatacept alatt szintén megfigyelhető a reaktiváció hiánya. A limfóma terápia során a rituximabbal hepatitis C reaktiváció eseteit írták le. 32