A CB1 receptorok és a rimonabant glükóz metabolizmusának gátlása 2-es típusú cukorbetegségben -
összefoglaló
Az endokannabinoid rendszer aktiválódik hasi elhízás esetén. Az agyban található CB1 receptorok az adipocitában, az izomban, a májban, a belekben és a hasnyálmirigyben is expresszálódnak. Blokkolásuk javítja a glükóz toleranciát és a lipidprofilt, fokozott érzékenységgel az inzulinra és az adiponektinre. A rimonabant, egy szelektív CB 1 receptor antagonista, javítja a glikémiás kontrollt a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiket kizárólag diétával, metforminnal, szulfonilureával vagy inzulinnal kezeltek, miközben csökken a testtömeg és más kockázati tényezők. Új tanulmányok célja a rimonabant szerepének megerősítése a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében, a 2-es típusú cukorbetegség megelőzésében és a hasi elhízásban szenvedő betegek kardiovaszkuláris védelmében.
Bevezetés
A 2-es típusú cukorbetegség jelentős népegészségügyi problémát jelent a folyamatosan növekvő prevalencia miatt, elsősorban az elhízással szoros összefüggéssel, 1 és a hasi zsírosodáshoz, az inzulinrezisztenciához és a metabolikus szindrómához kapcsolódó kardiovaszkuláris szövődmények magas arányával. 2,3 A 2-es típusú cukorbetegség kezelése tehát átfogó kezelést foglal magában, minden kockázati tényezőt megcélozva, beleértve az elhízással járó tényezőket is. Az ilyen kezelés fontosságát a közelmúltban megerősítették a kardiovaszkuláris szövődmények csökkenésének figyelemre méltó eredményei az STENO-2 vizsgálatban intenzíven kezelt betegek csoportjának nyomon követésében. 5.
Körülbelül tíz évvel a felfedezése után az endokannabinoid rendszer (SEC) nagy érdeklődést váltott ki, mivel úgy tűnt, hogy specifikus receptorokat, endogén ligandumokat és enzimeket tartalmaz, amelyek képesek beavatkozni a bioszintézisbe és ezeknek a ligandumoknak a lebontásában. Ez egy mindenütt jelenlévő rendszer, amely számos fiziológiai funkciót modulál. 6 A többszörösen telítetlen zsírsavakból származó endokannabinoidok igény szerint termelődnek, lokálisan hatnak a specifikus CB1 és CB2 receptorokra, majd azonnal metabolizálódnak. A CB1 receptorokat eredetileg az agyban tartották, míg a perifériás sejtekben a CB2 receptorokat az immunitáshoz viszonyítva expresszálták. Ma már tudjuk, hogy ez túl korlátozó nézet, mivel a CB1 receptorok sok perifériás szervben (adipociták, máj, vázizom, belek, hasnyálmirigy) vannak jelen, és hogy szabályozó szerepet töltenek be. 7,8 Ezenkívül a CB2 receptorok szintén jelen vannak az idegrendszerben, de a hasnyálmirigyben is, ahol modulálni tudják az inzulin szekrécióját. 9.
Nyilvánvaló, hogy a 2-es típusú diabéteszes beteg különösen érdekes célpontot jelent a CB1 receptorok specifikus antagonistái, például a rimonabant számára. 15-18 Ez a gyógyszer jelenleg is jelentős klinikai vizsgálati program tárgya ebben a populációban, idővel abban a reményben, hogy új orális antidiabetikus szerként ismerik fel.
A cikk célja:
1. Röviden idézzük fel a SEC, különösen a CB1 receptorok hatásait a glükóz metabolizmusára.
2. Összefoglalva a befejezett három nagy vizsgálat klinikai adatait, amelyekben a rimonabantot tesztelték 2-es típusú cukorbetegekben.
3. Röviden ismertetve az e populációban folyamatban lévő főbb klinikai vizsgálatokat.
Endokannabinoid rendszer és glükóz metabolizmus
Számos állat- és embervizsgálat kimutatta, hogy a túlzott SEC a glükóz tolerancia csökkenésével jár, és éppen ellenkezőleg, a CB1 receptorok blokkolása javítja a glükóz anyagcseréjét. Ezek az eredmények utat nyitottak a rimonabant számára a túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek kezelésében.
Hatások az inzulinérzékenységre
A CB1 receptorok jelenlétét kimutatták az agyban (az étkezési viselkedés ellenőrzése), a zsírszövetben, különösen a hasi (az adiponektin termelésének ellenőrzése), a májban (a lipogenezis szabályozása) és a vázizomban (a glükóz felvételének ellenőrzése) (ábra 1). A CB1 receptorok rimonabant általi blokkolása legalább három mechanizmust eredményez, amelyek mindegyike javítja az inzulinérzékenységet. Először az adiponektin termelésének növekedését okozza, 19 egy specifikus adipocita hormon, amelyről ismert, hogy növeli az inzulinérzékenységet. Másodszor, csökkenti a máj lipogenezisét, 21 ami szintén hozzájárul az inzulinérzékenység javításához, mivel a zsírmáj köztudottan összefügg az inzulinrezisztenciával. Végül növeli a vázizomzat glükózfelvételét, 23 akár a különféle oxidatív folyamatokra gyakorolt közvetlen hatással, 24 akár közvetett módon az adiponektin megnövekedett szintje révén. 20
A RIO program kimutatta, hogy a homeosztázis modell értékelése (HOMA) inzulinrezisztencia indexe szignifikánsan javult a 20 mg rimonabanttal kezelt elhízott vagy túlsúlyos betegek együttes betegséggel vagy anélkül, a placebóhoz viszonyítva. 11-3 Statisztikai elemzés azt mutatta, hogy az inzulinérzékenység javulásának körülbelül a fele a rimonabant okozta fogyásnak tudható be, míg a másik fele ettől független volt, és ezért valószínűleg a CB1 receptorok blokkolásának a különböző célszervekre gyakorolt közvetlen hatásainak tulajdonítható. részt vesz az inzulinérzékenységben (1. ábra). 11-13.15