A csontáttétek kezelése biszfoszfonátokkal - Swiss Medical Review
összefoglaló
A metasztatikus csont érintettség sok rákban gyakori, és ez a fájdalom és a súlyos szövődmények fő oka, amely befolyásolja a betegek életminőségét. A terápiás arzenálon belül a biszfoszfonátok különleges helyet foglalnak el, mivel az áttétek daganatellenes kezelésével együtt ezen életminőség nagyon markáns javulását teszik lehetővé, csökkentve az új csontesemények kockázatát vagy meghosszabbítva az időközöket. ezeket az eseményeket. Csökkentik az áttétek okozta csontfájdalmat is.
Klinikai eset
1993-ban egy 67 éves nő (1926) axilláris disszekcióval jobb mastectomián esett át, majd a jobb mellkas falának besugárzása, valamint a supraclavicularis, axilláris és jobb belső emlő ganglion relék besugárzása, valamint a tamoxifennel bevezetett hormonterápia egy multifokális kezelés céljából. invazív ductalis carcinoma, amelyet a pT2, G2, pN1bii (9N +/14), M0, IIB stádium TNM szerint osztályoznak, pozitív a hormonreceptorokra. A kezdeti kezelés végén a beteget teljes remisszióban tartják, és rendszeresen ellenőrzik. A tamoxifen öt év után abbahagyta.
Az onkológiai helyzet 2004 végéig nyugodt maradt. Ez az időszak óta a páciens az általános állapot romlását és a progresszív dyspnoát mutatja: 2005 márciusában végeznek vizsgálatokat, amelyek lehetővé teszik az emlő metasztatikus visszaesésének diagnosztizálását. carcinoma. (csont, jobb mellhártya effúzió). A letrozolt és a zoledronátot kombináló palliatív kezelést vezetnek be. Az eredmény gyorsan kedvező, ha a beteg tünetmentessé válik, és a CA15-3 marker kvázi normalizálódik (négy hónapos kezelés után).
Bevezetés
A csontáttétek epidemiológiája
A csontáttétek gyakori szövődmények sok daganat során. Epidemiológiai adatok szerint évente körülbelül 560 000 rákos beteg hal meg az Egyesült Államokban, és úgy gondolják, hogy körülbelül kétharmaduk csonttá vált. Az emlőrákban és a prosztatarákban szenvedő betegek körében körülbelül 70% bizonyította a halál idején a csont klinikai áttétes érintettségét. Az 1. táblázat összefoglalja a különböző gyakori daganatok előfordulását. 1 A csont érintettségének súlyossága függ a daganat terhelésétől, vagyis a csont áttétek mértékétől és attól, hogy a csont milyen gyorsan pusztul el. Az osteolysis mértékét a csontreszorpció vizeletjelzőjével, az N-telopeptiddel (Ntx) lehet mérni. A magas Ntx szint a rossz prognózis tényezője. 2
A csontáttétek kórélettana
Az áttétek bármilyen kialakulása esetén a tumorsejtek először behatolnak az elsődleges szövetbe, proteolitikus enzimeket termelve, amíg át nem mennek az erek falán. Bármely szerv lehet a metasztatizáció helye, de csak bizonyos rosszindulatú klónok rendelkeznek olyan adhéziós molekulákkal, amelyek lehetővé teszik a csontban a preferált metasztatizációt. Ezek a sejtek a csontvelő sinusoid edényeiben találhatók. Innentől kezdve képesnek kell lennie ezen szinuszoidok áthaladására, a medulláris stromák behatolására, saját angiogenezisük létrehozására, hogy az endosztealis csontba vándorolhassanak, ahol stimulálni fogják az oszteoklasztokat és az oszteoblasztokat.
Kétféle csontáttét alakulhat ki, az oszteolitikus metasztázisok, amelyek a leggyakoribbak (emlőrák, mielóma vagy tüdőrák), és az osteoblastos metasztázisok, amelyek leggyakrabban prosztatarákban fordulnak elő.
A PTHrP kulcsfontosságú hormon az oszteolitikus metasztázisok keletkezésében. A tumorsejtek választják ki, és az oszteoblasztok által a RANKL citokin termelésével stimulálja az oszteoklasztikus aktivitást. A RANKL kötődik a RANK receptorhoz, amelyet az oszteoklaszt prekurzorok expresszálnak, és ezáltal serkenti az oszteoklasztikus aktivitást, amely kiterjedt csontreszorpcióhoz vezet (1. ábra). 2 Bizonyos molekulák (endotelin-1, TGF-béta stb.) A csontképződés erőteljes stimulátorai, és nagy szerepet játszanak az oszteoblasztos metasztázisok patogenezisében.
Biszfoszfonátok
Jelenleg különféle biszfoszfonátmolekulákat alkalmaznak a csontáttétek és az oszteoporózis kezelésében. A 2. táblázat nem teljes körű áttekintést nyújt az onkológiában alkalmazott biszfoszfonátokról.
Gyógyszertan
A biszfoszfonátok gyengén felszívódnak orálisan, mert csak passzív diffúzióval mennek keresztül a vékonybélben. Abszorpciójuk az ételektől (az étel, a kalcium és a vas csökkenti az abszorpciót) és a molekula erejétől függ (minél erősebb, annál kevésbé szívódik fel). A belekben felszívódó dózis húsz-nyolcvan százalékát a csont gyorsan felveszi, a fennmaradó részt a vizelettel választja ki. Nincs máj metabolizmus. A felezési idő néhány óra a vérben és több év a csontban, de amikor az anyag bekerül a csontba, már nem érintkezik az új osteoclastokkal, ezért hasznos a rendszeres időközönként történő ismételt beadás.
Cselekvési mechanizmus
Ezek olyan molekulák, amelyek erős csont-affinitással rendelkeznek, metabolikusan aktív csontok felszínén felszívódva, és amelyek az oszteoklasztokra úgy hatnak, hogy elvesztik csont emésztési képességüket és apoptózisukat, valamint a sejtek tumorját. A biszfoszfonátok beadása után a csontreszorpció jelentős csökkenését észlelik, amelyet a csont metabolitok, különösen az Ntx csökkenésével lehet számszerűsíteni. 3 A biszfoszfonátok tehát a csontreszorpció hatékony gátlói, amelyek növelik a csont szilárdságát, csökkentik a rosszindulatú hiperkalcémia előfordulását, valamint a csontáttétek képződését és progresszióját.
Az első generációs molekulák (klodronát) nem rendelkeznek nitrogénatommal, és az ATP sejttermelésének megváltoztatásával hatnak (pro-anyag típusú hatás, az ATP citotoxikus analógjaivá metabolizálódnak). A második generációs molekulák (zoledronát, pamidronát) egy vagy több nitrogénatommal rendelkeznek. Közvetlenül az oszteoklasztokra és a csont tumorsejtjeire hatnak, gátolva a mevalonát út specifikus enzimjét (farnesil-difoszfonát-szintáz) az oszteoklasztokban és a tumorsejtekben a koleszterin szintézisében, megakadályozva egy kis guanin-trifoszfatáz prenilációját. Ez a citoszkeleton változását indukálja, amely elősegíti a sejtek apoptózisát. A biszfoszfonátok az oszteoblasztok által termelt osteoprotegerin termelésének növelésével is működnek (1. ábra).