A D-enantiomer peptidek új terápiás utat jelenthetnek a
Amandine Hippolyte 1 * és Laurence Vernis 2 **
1 M1 Egészségbiológia, Párizs-Saclay Egyetem, 91405 Orsay, Franciaország
2 Institut Curie, PSL Kutatási Egyetem, CNRS UMR3348, Párizs-Sud Egyetem, Párizs-Saclay Egyetem, 91400 Orsay, Franciaország
Negyedik éve, a Párizs-Sud Egyetem által felajánlott "Jelátvitel fiziopatológiája" oktatási modul keretében a Párizs-Saclay Egyetem "Biológia és Egészségtudományi" Mestere hallgatói szembesültek az írással. Tudós . 15 legutóbbi tudományos cikket választottak ki a sejtszignalizáció területén, eredeti kísérleti megközelítéssel, eredeti eredményeket bemutatva, a gazda-kórokozó kapcsolatoktól a terápiás újításokig terjedő témákra, beleértve a májszignalizációt és az anyagcserét. Az oktatócsapattal végzett előkészítő munka után a hallgatók párokban szerveződtek, majd a kutatók irányításával elkészítették a News eredményeit, amelyek kiemelték a tanulmány legfontosabb eredményeit és eredetiségét. Nagyra értékelték ezt a tudományos cikkek megírásának kezdeményezését, és amint elolvassátok, lelkesek ezért a munkáért! E hírek közül kettő ebben a számban jelenik meg, a többi a jövőben jelenik meg.
Oktatási csapat
Karim Benihoud (professzor, Párizs-Sud Egyetem)
Sophie Dupré (előadó, Párizs-Sud Egyetem)
Boris Julien (előadó, Párizs-Sud Egyetem)
Philippe Robin (előadó, Párizsi-Sud-i Egyetem)
Hervé Le Stunff (professzor, Párizs-Sud Egyetem) [email protected]
Sorozatot Sophie Sibéril koordinálja.
Mérgező jelátvitel és a D-enantiomer peptidek szerepe
Az Alzheimer-kór (AD) egy neurodegeneratív betegség, amely az egyén kognitív funkcióinak (memória, nyelv, érvelés stb.) Progresszív és visszafordíthatatlan elvesztését okozza. Sejtszinten a béta-amiloid peptid aggregátumok képződése oldható oligomerekben vagy oldhatatlan fibrillákban, valamint a Tau fehérje neurofibrilláris gubancai jellemzik.
Az A-béta oligomer és a PrP közötti kölcsönhatás által kiváltott toxikus jelátvitel sematikus ábrázolása a sejtben. Az ábra bal oldalán kezelés hiányában az A-béta1-42 oligomer és a PrP prionfehérje közötti kölcsönhatás toxikus jelzéshez vezet a sejtben. A Fyn kináz aktiválása aktivált mGluR5 (5-ös típusú metabotrop glutamát receptor) eredményeként 1- a Tau fehérje hiperfoszforilációja, amely az Alzheimer-kórra jellemző Tau-gubancok kialakulásához vezet, és a szinapszisok érzékenysége a glutamát által kiváltott excitotoxicitáshoz, ami idegsejtkárosodáshoz és 2- az NMDA receptor foszforilezése (NEM-metil-D-aszpartát), amelyet ezután delokalizálnak az idegsejt membránjából, elveszítve jelátviteli képességét, szerepét a memóriában és a szinaptikus plaszticitásban. Az ábra jobb oldalán az RD2D3 peptid kölcsönhatásba lép az A-béta1-42 oligomerrel. Ez a kölcsönhatás megzavarja a PrP - A-béta1-42 kötődést, és segít megelőzni a toxikus jelátvitelt.
Felvetődött, hogy a D-enantiomer peptidek képesek eliminálni az A-béta-oligomereket [6–11]. Ezek a peptidek jobban ellenállnak a lebomlásnak, mint az L konfigurációjú természetes peptidek, ezért felezési ideje hosszabb, ami különösen alkalmas terápiás alkalmazásra.
Az RD2D3 peptid egy lineáris heterodimer, amelyet a végpontok közötti D3 és RD2 vegyületek kombinációjával hoztak létre [11]. A D3, amely a fő vegyület a D-enantiomer peptidek között, lehetővé teszi a mérgező A-béta-fajok nem-toxikus fajokká történő átalakítását az A-béta-peptidek nagy klasztereinek kialakításával, amelyek már nem rendelkeznek a klasszikus A-béta-szerkezetek tulajdonságával (fibrillák, gömb alakú részecskék) [6, 9]. Adagolása az amiloid plakkok számának csökkenését [6] és a kogníció javulását [9] indukálja AD-val rendelkező egérmodellben. Az RD2 a D3 származéka, amely jobb képességet mutat az A-béta-oligomerrel való kölcsönhatásra.
Nadine S. Rösener és munkatársai által végzett vizsgálat célja a D-enantiomer peptidek azon képességének elemzése volt, hogy gátolják az A-béta és PrP oligomerjei közötti kölcsönhatást, és ezen peptidek terápiás hatását. Ehhez részletesen jellemezték a szerzők által használt A-béta1-42 oligomer (42 aminosav A-béta oligomer, AD jellemzői) és a PrP fehérje közötti kölcsönhatást, majd tesztelték az RD2D3 peptid képességét. zavarja ezt a kölcsönhatást és csökkenti az idegsejtek degenerációját AD-ban [12].
Az A-béta1-42 oligomer - PrP kölcsönhatás jellemzése
Ehhez a vizsgálathoz négy humán rekombináns prionfehérje (huPrP) konstrukciót használtak: a teljes huPrP fehérjét (23-230), a csonka huPrP fehérjét (23-144), amelynek csak az N-terminális része van, és a csonka huPrP fehérjéket. (90 -230) és a huPrP (121-230), amelyek elvesztették az N-terminális rész néhány maradékát. A kutatók különböző módszereket használtak az A-béta1-42 oligomer és a huPrP különböző formái közötti komplexek jellemzésére: először sűrűség gradiens kromatográfiát (DGC) alkalmaztak több frakció molekulatömegük szerinti szétválasztására. Az összegyűjtött frakciókat elektroforézis gélen (SDS-PAGE) elemeztük tisztaságuk értékelése céljából. Elemzést végeztek HPLC módszerrel is (nagy teljesítményű folyadékkromatográfia) fordított fázisban, lehetővé téve különösen az egyes frakciókban jelenlévő molekulák számszerűsítését.