A diabétesz kardiomiopátia középpontjában; ketyegés
Számos olyan elem létezik, amelyek azt sugallják, hogy a glükotoxicitás fő szerepet játszik a cukorbetegséggel összefüggő szívműködési rendellenességek kialakulásában. Egy nemrégiben készült klinikai tanulmány kimutatta, hogy szívelégtelenségben szenvedő cukorbetegeknél a jobb glikémiás kontrolltal rendelkezők halálozási aránya alacsonyabb [13].
A T2DM-ben szenvedő és/vagy elhízott betegek szívbiopsziáinak felhasználásával kimutatható volt, hogy a szívrostok funkcionális rendellenességei jobban korrelálnak a HbA1c (glikált hemoglobin, tükrözve a vércukorszint előzményeit) szintjével, mint „az inzulinrezisztencia-indexszel ( HOMA-IR az inzulinrezisztencia homeosztázis-modelljének értékeléséhez) vagy a testtömeg-index (BMI), ami arra utal, hogy a hiperglikémia kulcsfontosságú elem a kardiomiopátia kialakulásában [14].
A glükóz közvetlenül megváltoztathatja a kardiomiociták tulajdonságait, különösen azáltal, hogy csökkenti a miofibrilek képződését, különösképpen a miozin nehézlánc és a szívaktin alfa-izoformáit [15]. Ezenkívül a magas glükózkoncentráció sejtes stresszt okoz a rapamicin (mTOR) jelátviteli útjának emlős célpontjának aktiválásával [16], amely fokozott apoptózishoz vezethet a szívsejtekben. [17].
|
A diabéteszes kardiomiopátia vizsgálatára szolgáló állatmodellek elhízott és cukorbeteg állatok alkalmazásán alapulnak. A T2DM legklassikusabban leírt modellje a Zucker zsíros patkány (ZFR), amely a jóllakottságban szerepet játszó hormon, a leptin receptor mutációját hordozza. A hím ZFR patkánynál elhízás alakul ki, amely inzulinrezisztenciával társul, amelyet hiperinsulinizmus, glükóz intolerancia és hiperlipidémia jellemez. Ezért ezzel a modellel lehetetlen megkülönböztetni az inzulinrezisztencia, a glükotoxicitás vagy a lipotoxicitás hatásait. Emberben a diabéteszes kardiomiopátia és a veleszületett Berardinelli-Seip lipodisztrófia (BSCL) fenotípusai összefüggenek a BSCL2 gén mutációival, amely a lipidcseppek keletkezésében szerepet játszó fehérjét, a seipint kódolja. Ezért megvizsgáltuk a lipodystrophiás cukorbetegség egyedi egérmodelljének, az SKO egereknek a kardiális fenotípusát, amelyek Bscl2 génjét érvénytelenítették [25]. A veleszületett Berardinelli-Seip lipodystrophia egy autoszomális recesszív szindróma, amely a generalizált lipodystrophia legsúlyosabb formáját képviseli, a születéstől kezdve a zsírszövet szinte teljes hiányával, inzulinrezisztenciával, majd gyorsan lipoatrophiás cukorbetegséggel társulva. Az ebben a szindrómában szenvedő betegek izom hipertrófiában, organomegaliában, különösen a megnövekedett növekedési sebességgel társuló szív hipertrófiában jelentkeznek. A szindróma két fő formáját azonosították: BSCL1 és BSCL2. A BSCL2 genetikai eredetét 2001-ben Magré et al. [26] a seipint kódoló 11q13 (BSCL2) lókuszon, amelynek funkciója továbbra sem ismert, bár bizonyíték van annak szerepére az adipogenezisben és a lipidcseppek képződésében [27, 28]. A BSCL1 genetikai okát később azonosították. Összekapcsolódik az AGPAT2 gén mutációival (1-acilglicerin-3-foszfát O-aciltranszferáz 2), amely a trigliceridek szintéziséhez nélkülözhetetlen enzimet kódolja [29]. |