A karbamid ciklus - biokémiai ciklus
A fehérjék lebontása
A strukturális fehérjék folyamatos lebontásának és felépülésének részeként a szervezetben folyamatosan szabad aminosavak halmozódnak fel, amelyeket a test vagy újrafelhasználhat az új fehérjék szintetizálásához, vagy pedig lebonthatja azokat. Az aminocsoport kétféleképpen osztható el a megfelelő aminosavaktól. Gyakrabban fordul elő az aminocsoport egy α-keto-savvá, amely aztán aminosavvá válik. Ezt nevezik Transzamináció. Sokkal ritkább Dezaminálás, az aminocsoport felszabadulása ammóniaként (NH3). Minden átvizsgálás szükséges Piridoxal-foszfát (PALP) kofaktorként (koenzim). Ez a B6-vitamin aktív formája, amely gyakran szerepet játszik az aminosav-anyagcsere reakcióiban.
A nitrogén szállítása a vérben
A folyamat során Transzamináció A periférián elsősorban a vázizmok sejtjei, a nitrogénatomok aminocsoport formájában kötődnek az aminosavakhoz. Ezek aztán felszabadulhatnak a vérbe, és eljutnak a májba. Itt különösen alkalmasak az aminosavak, amelyek szintézise a fő anyagcsere útvonalak köztitermékeiből, például a citrátciklusból állhat elő.
Ez egy központi aminosav a nitrogéntranszportban Glutamát, amely a test perifériás sejtjeiben egy aminocsoport α-ketoglutarátba történő átvitelével termelődik. Ez aztán a transzaminálás szubsztrátjaként szolgál, vagy felvehet egy másik aminocsoportot, majd a-ként alkalmazzák Glutamin felszabadult a vérbe. Az emberi testben a glutamin az a legmagasabb plazmakoncentrációjú aminosav, amelyet elsősorban nitrogén szállítására használnak a vesékbe, de a májba is. A vesében a glutamin ammóniát képez. Itt azonban ez a vizelet körüli savak semlegesítésére szolgál, és a proximális tubulus területén szekretálódik.
Ezen aminosavak másik képviselője a Alanine. Ez képviseli a nitrogén legfontosabb transzport mechanizmusát a vázizmokból a májba.Az alanin a perifériás sejtekben képződik glutamát aminocsoportjának piruváttá történő átvitelével. Az alanint ezután a májsejtekben aszpartát képződik oxaloacetátból. Az aminocsoport felszabadulása után a piruvát marad, amely aztán a mitokondriumokban metabolizálódhat vagy glükoneogenezisbe táplálkozhat. Ha ez utóbbi esetben a glükóz visszakerül az izmokba, amely ott piruváttá oxidálódik, ciklus jön létre. Itt az egyik is beszél Alanin-ciklus.
karbamid a karbamid ciklusának terméke, és a máj a véráramba engedi. Ez egy vízben oldódó anyag, amely két nitrogénatomot tartalmaz. A glutaminnal együtt ez a legfontosabb molekula a vér nitrogéntranszportjában.
A karbamid ciklusa a májban
Az emberek karbamidciklusa kizárólag a májban zajlik le. Ha a nitrogénatomok a fent leírt három aminosav aminosavain keresztül jutnak a májba a véren keresztül, karbamid formájában egy könnyen kiválasztódó végtermékhez kötődhetnek. Ez rendkívül fontos, mert megakadályozza az ammónia (NH3) képződését, amelynek különösen neurotoxikus hatása van. A karbamidciklus reakciói a máj hepatocitáiban játszódnak le, közülük az első kettő a mitokondriumon belül, azaz intramitokondriálisan, a következő pedig a sejt citoszoljában. Az alábbiakban áttekintjük a karbamid ciklus egyes reakció lépéseit, amelyek a ciklus sematikus ábrázolásával érthetők meg legjobban.
Kép: Phil Schatz „Urea Cycle”. Engedély: CC BY 4.0
A karbamid ciklus reakciói
1. Karbamil-foszfát (mitokondrium) képződése
Az enzim katalizálja Karbamoil-foszfát-szintetáz 1 A mitokondriális mátrixban molekula jön létre ammóniából (NH3) és CO2-ból Karbamoil-foszfát. A karbamid ciklus ezen pacemaker válasza két ATP molekulát emészt fel. A karbamidban az első nitrogénatom tehát az aminosavak vagy purinbázisok lebontása során keletkező ammóniából származik. A kapott karbamil-foszfát erősen poláros, így nem tud átjutni a mitokondriális membránon.
2. A citrullin (mitokondrium) képződése
A második reakció lépésben a karbamoil-foszfát karbamoil-maradékát átvisszük az ornitin aminosavba. Ez az aminosav nem proteinogén, ezért a szervezet nem használja fel a fehérjék szintéziséhez. Ebben a reakcióban a Ornitin-karbamoil-transzferáz katalizálódik, felmerül Citrullin. A citullin szintén nem proteinogén, és ebben a lépésben a foszfát marad. A citrullinnak át kell haladnia a mitokondriális membránon a következő reakció lépéshez, hogy bejusson a hepatocita citoszoljába. Ezt egy membránban lévő transzlokátor közvetíti, amely az antiportban citrullint és ornitint cserél.
3. Argininoszukcinát (citoszol) képződése
A következő reakció a citoszolban, a Argininoszukcinát citrullinból és aszpartátból szintetizálódik. Az aszpartát tartalmaz egy aminocsoportot, amely a citrullinhoz kötődik. Itt lép be a karbamid ciklusba a második nitrogénatom. A felelős enzim az Argininoszukcinát-szintetáz. A reakcióhoz energiára van szükség, amely az ATP és az AMP hidrolíziséből származik. Tehát itt két nagy energiájú kötés oszlik meg.
4. Az argininoszukcinát hasítása argininra és fumarátra (citoszol)
Az argininoszukcinátot ezután a Argininoszukcinát-liáz katalizálja a proteinogén aminosavat Arginin és hasított fumarát. A melléktermék fumarát további felhasználását később magyarázzuk.
5. Az arginin (citozol) hidrolízise
A karbamidciklus utolsó reakciójában az arginin felszabadul a Argináz hidrolizált és szétválasztotta az egész karbamidcsoportot. Ez mindkettőt létrehozza karbamid, valamint az ornitin aminosav, amelyet a mitokondriális membránon keresztül visszacsempésznek a mitokondriális mátrixba, citrullinnal cserébe. Itt ismét rendelkezésre áll a második reakció lépéshez, így a karbamid ciklus ciklusa ekkor zárul le. A kapott karbamidmolekulát a májsejtek a sejtmembránban lévő speciális transzportfehérjék útján juttatják a véráramba.
A fumarát regenerálása
A karbamidciklus során az argininoszukcinát a hepatocita citoszoljában képződik, amikor az argininoszukcinát lebomlik. Fumarát. Ezt később az enzimek hívják Fumarase és a malát-dehidrogenáz a közbenső lépésen keresztül Malate to Oxalacetát megtért. Még akkor is, ha ezek a lépések a citrátciklusban is előfordulnak, figyelembe kell venni, hogy ezek a reakciók a citoszolban játszódnak le. Szubsztrátként az oxaloacetát újra transzaminálható aszpartáttá, így itt is metabolikus ciklus alakul ki. Ezt nevezik Aszpartát ciklus. Mivel a fumarát a Citromsav ciklus vagyis ebbe is csempészhető.
A karbamidciklus energia-egyensúlya
A karbamid szintézise viszonylag energiaigényes folyamat, amelyet a test elfogad a nitrogén biztonságos kiválasztása érdekében. Ez mindenekelőtt azt jelenti, hogy az ammónia plazma szintjét a lehető legalacsonyabban kell tartani. Pontosabban, a karbamidciklusban két reakciólépés van, amelyekben energiára van szükség a nagy energiájú kötések hasításából. A Karbamoil-foszfát-szintetáz 1 a mitokondriumban 2 ATP-molekula szükséges, amelyek hidrolizálódnak ADP-vé. A citoszolban a fogyaszt Argininoszukcinát-szintetáz csak 1 molekula ATP, amelyet azonban kétszer hidrolizálnak AMP-vé és pirofoszfáttá. A pirofoszfát nagyon gyorsan átalakul 2 foszfátmolekulává a citoszolban. Összességében a karbamidciklus 3 ATP-molekulát és 4 energiadús kötés hasítását tartalmazza.
A karbamidciklus szabályozása
A karbamidszintézist meghatározó pacemaker reakció a Karbamoil-foszfát-szintetáz 1 katalizálta a karbamid ciklus első reakcióját. Az enzim az alloszterikus kötődés révén termelődik N-acetil-glutamát. Ez a molekula mennyisége a glutamát és az acetil-CoA koncentrációjával arányosan növekszik. Ez azért jelentőségteljes kapcsolat, mert a magas glutamátkoncentráció a szubsztrát és az acetil-CoA nagyszámú előfordulását tükrözi elegendő mennyiségű energiadús anyagban. Ha mindkét feltétel teljesül, a máj ennek megfelelően növeli karbamidszintézisét.
A karbamid eliminációja
A máj naponta körülbelül 30 g karbamidot termel a karbamid cikluson keresztül, és felszabadítja a vérbe. Ez az érték lényegesen magasabb vagy alacsonyabb lehet az étel fehérjetartalmától függően, mivel a szervezet csak az aminosavfelesleget bontja le. A karbamid vízben könnyen oldódik, és így a keringés révén oldott formában juthat el a vesékig, ahol a vizelettel ürül. A vizeletben a karbamid teszi ki a legnagyobb arányú nitrogéntartalmú vegyületeket.
Mivel a karbamidot a vesék glomerulárisan szűrik és részben felszívják, ez megfelelő laboratóriumi orvosi paraméter a veseműködéshez. A karbamid koncentrációja a vérben az ún Vese megtartási paraméterek, amelyek többek között megnövekedett értékeket mutatnak károsodott vesefunkcióval. Ez akkor is ismert, amikor a különböző klinikai tünetekkel járó normál értékeket túllépik Uremia. Figyelembe kell azonban venni a megváltozott fehérjebevitel ingadozásait, amelyek megbízhatatlanná tehetik a paramétert.
Karbamid ciklus rendellenességek
Ha a máj karbamidciklusának fiziológiai működése károsodik, ez ammónia felhalmozódásához vezet a vérben. Ez az ammónia vagy ammónium, az ionizált ammónia forma plazmaszintje (> 250 μg/dl) néven ismert Hyperammonaemia. A megnyilvánulás formájától és életkorától függően a neurotoxikus ammónia káros hatásait kibontakoztatja az agyban, és számos neurológiai tünethez, visszafordíthatatlan agykárosodáshoz és végső soron halálhoz vezethet. Kórélettanilag az asztrociták valószínűleg megduzzadnak a megnövekedett glutaminszint és az ebből eredő agyödéma kialakulása miatt. Az okok többnyire a máj működésének szerzett vagy veleszületett rendellenességei.
Karbamid ciklushibák
A máj karbamid ciklusának elégtelen működésének egyik lehetséges oka az egyik katalizáló enzim hibája. A következő 6 ismert enzimhibát írják le:
| Érintett enzim | Enzimhiba |
| Karbamoil-foszfát-szintetáz I. | CPS hiány |
| N-acetil-glutamát-szintetáz | NAGS hiány |
| Ornitin-transzkarbamiláz | OTC hiány |
| Argininoszukcinát-szintáz | ASA hiány (I típusú citrullinemia) |
| Argininoszukcinát-liáz | ASL-hiány (arginin-borostyánkősav-betegség) |
| Argináz-1 hiány | Hyperargininemia |
Mindezek az anyagcserezavarok autoszomális recesszív tulajdonságként öröklődnek, kivéve az OTC hiányt, amelyet recesszíven örökítenek az X kromoszómán keresztül. Az előfordulás az Egyesült Államokban körülbelül 1/8000. A megjelenés kora széles körben változhat, és az élet minden szakaszában előfordulhat. Különösen az újszülöttek akut lefolyása nagyon életveszélyes. Előrehaladott serdülőkorban és felnőtteknél olyan diffúz neurológiai tünetek fordulnak elő, mint fejfájás, gyenge koncentráció, kézremegés ("csapkodó remegés"), hányás és levertség. Ha ezeket az enzimhibákat nem kezelik, mentális retardációhoz és halálhoz vezethetnek.
A diagnózis a laboratóriumi orvoslás által megerősített magas ammónia-plazma-szinten alapul, és genetikai vizsgálatokkal kiegészíthető. Az akut kezelés gyakran diurézisből áll; hosszú távon elengedhetetlen az alacsony fehérjetartalmú vagy nitrogéntartalmú étrend biztosítása. Az egyetlen gyógyító lehetőség a májtranszplantáció.
Májzsugorodás
Egy másik gyakori ok a májműködés előrehaladott károsodása, például a májcirrhosis miatt. A máj méregtelenítő képességének hiánya az ammónia szintjének emelkedéséhez vezet. Ha neurológiai tünetek jelentkeznek, az egyik beszél róla máj encephalopathia. A klinikai megnyilvánulástól függően ez 1-4 fokozatra oszlik, a 4. fokozat pedig a kómának (coma hepaticum) felel meg. Terápiásán különféle intézkedések alkalmazhatók a vér ammóniakoncentrációjának csökkentésére, de az előrehaladott májcirrhosis esetén az egyetlen gyógyító lehetőség a májtranszplantáció.
Népszerű vizsgakérdések a karbamidciklusról
A megoldások a referenciák alatt találhatók.
1. Melyik állítás helytelen a karbamidciklusról?
- Az ornitint antiportban citrullinnal cserélik a mitokondriális membránon keresztül.
- Az argininoszukcinát szintéziséhez 2 nagy energiájú kötés szakad meg.
- Citrullin képződik a citoszolban.
- Az argináz katalizálja a hidrolízist.
- Az argininoszukcinát képződése a citoszolban történik.
2. Az alábbi enzimek közül melyik határozza meg a karbamid ciklus aktivitását?
- Argininoszukcinát-szintetáz
- Argináz
- Glutamát-piruvát-transzamináz
- Malát-dehidrogenáz
- Karbamoil-foszfát-szintetáz 1
3. Ami nem a hyperammonaemia tipikus tünete?
- Agitáció
- Az érzékenység elvesztése az alsó végtagon
- Álmosság
- A kezek durva remegése
- Gyenge koncentráció
dagad
Rassow és mtsai: Duale sorozat Biochemie, Thieme Verlag, 2. kiadás
Löffler, Petrides: Biokémia és patobiokémia, Springer Verlag, 9. kiadás
Kirchner, Mühlhäußer: BASICS Biochemie, Elsevier Verlag
MEDI-LEARN: Biokémia, 4. kiadás
Megoldások a kérdésekre: 1C 2E 3B