A kutatók online csalják a vérrák génjeit a belgyógyászoktól
Svájci tudósok célzottan és sikeresen tudták kikapcsolni a felelős géneket az akut limfatikus leukémiában (ALL) szenvedő betegeknél.
A Zürichi Egyetem és a Zürichi Egyetemi Gyermekkórház kutatóinak sikerült molekuláris szinten kiküszöbölni az alattomos akut limfatikus leukémia (ALL) mozgatórugóját, és célzott terápiát kidolgozni a gyermekek számára (lásd: Cancer Cell, online közzétéve 2019. november 14-én).
Az ALL a vérrák egyik formája, amely elsősorban gyermekeket és serdülőket érint. Egészséges fehérvérsejtek helyett nagyszámú rosszindulatú prekurzor sejt képződik az érintettek vérében. Ennek oka gyakran a genetikai összetétel megváltozása: két kromoszóma fúziója új kóros géneket hoz létre, amelyek megzavarják a normális vérfejlődés szabályozását. Az ilyen leukémiák gyakran nagyon rezisztensek, intenzív kemoterápiával vagy őssejt-transzplantációval nem gyógyíthatók. Az új támadási pontok megtalálása érdekében a Zürichi Egyetem és a Zürichi Egyetemi Gyermekkórház tudósai most közelebbről megvizsgálták ennek a meghibásodásnak a molekuláris okait.
Ehhez a kutatók Jean-Pierre Bourquin és Beat Bornhauser vezetésével elemezték a TCF3-HLF nevű fehérjét, amely a leukémia ezen formájára jellemző. Ez a fehérje - amely nem fordul elő természetesen - két kromoszóma fúziójával jön létre, és tartalmaz egy úgynevezett transzkripciós faktorokat, amelyek aktiválják bizonyos gének olvasását. Amint a tanulmányok kimutatták, a kóros fehérje, a TCF3-HLF gének egész sorát is aktiválja - igaz, rossz kontextusban és a vér fejlődése során rossz időben. Ez a rosszindulatú fehérvérsejtek kialakulásához vezet és leukémiát vált ki. „Kutatásunk azt mutatja, hogy a kóros fehérje csaknem 500 szabályozó szegmenshez kötődik az emberi leukémia sejtek genetikai összetételében. A gének százai helytelenül aktiválódnak ”- magyarázza Yun Huang, a tanulmány első szerzője.
A kutatók azt is megállapították, hogy a kóros fehérje nem egyedül hat, hanem több mint 100 más fehérjét gyűjt össze, amelyek segítenek aktiválni a géneket. "Megvizsgáltuk az egyes fehérjék működését ebben a gépben, és meghatároztuk azokat a kulcsfontosságú összetevőket, amelyek terápiás úton támadhatók" - számol be Huang. Ehhez munkatársaival a génollóként ismert CRISPR/Cas9 módszert alkalmazták, amellyel kikapcsolhatták a gép egyes részeit. Tizenegy kritikus tényezőt találtak, amelyek elengedhetetlenek a leukémia szempontjából. Ezen tényezők nélkül nem alakulnak ki rosszindulatú vérsejtek.
Ezen újonnan azonosított, nélkülözhetetlen komponensek egyike az EP300 fehérje, amely kofaktorként működik és fokozza a gének aktiválódását. Egérrel végzett kísérlet kimutatta, hogy az EP300 ígéretes célpont a terápiában: Erre a célra a kutatók egy új, A-485 nevű anyagot használtak, amelyről ismert, hogy kötődik az EP300-hoz és gátolja annak aktivitását. Humán leukémia sejteket hordozó egerekben a rosszindulatú sejtek elhaltak az A-485 beadása után. "Elvileg ki lehet kapcsolni a leukémia mögött meghúzódó alapvető hajtóerőt, és ezáltal célzott terápiát lehet kifejleszteni" - magyarázza Jean-Pierre Bourquin, a kutatócsoport vezetője. "Most fontos a tévesen irányított program teljesebb jellemzése annak érdekében, hogy az ilyen specifikus támadási lehetőségek lehető legjobb kombinációit kutassuk." Mivel más leukémiák is hasonló mechanizmusok révén merülnek fel, lehetséges, hogy közös nevezőt is lehet azonosítani a rák elleni új gyógyszerek kifejlesztése érdekében.