A Leigh-szindróma szirolimusz enyhítheti a fatális mitokondriális betegséget
2013. november 15, péntek
Seattle - A rapamicin, ismertebb nevén Sirolimus, lelassította a mitokondriális betegség lefolyását és növelte a túlélési időt a Leigh-szindróma egérmodelljében. Ezt írják amerikai kutatók a Science-ben (2013; doi: 10.1126/science.1244360). Mivel a szirolimusz immunszuppresszánsként engedélyezett, a klinikai vizsgálatok hamarosan megkezdődhetnek.
40 000 újszülött egy betegségével a Leigh-szindróma ritka. De ez a leggyakoribb veleszületett mitokondriális betegség. A mitokondrium diszfunkciói, a sejt „erőművei” azt jelentik, hogy a Leigh-szindrómás gyermekek lassan növekednek.
Izomgyengeségben, légzési rendellenességekben és különféle neurológiai kudarcokban szenvednek, amelyek egy progresszív encephalopathia következményei, az agytörzs és a bazális ganglionok fokozódó rendellenességeivel. Gyermekek gyakran hat és hét éves kor között halnak meg légzési elégtelenségben. Nincs hatékony terápia (még akkor is, ha alacsony szénhidráttartalmú étrenden keresztül próbálják csökkenteni a tejsavas acidózist).
A Leigh-szindróma több mint 30 különböző gén mutációjával válthat ki. A legtöbb a légzési lánc öt enzimkomplexjének egyikében vezet rendellenességekhez. Egy ravasz (Ndufs4 a légzési lánc II komplexéből) esetében van egy olyan cselekvési mód, amelyen a Matt Kaeberlein körüli csapat a seattle-i Washingtoni Egyetemről megvizsgálta a rapamicin hatásait.
A rapamicin gátolja a szervezetben az mTOR fehérjét (a rapamicin mechanisztikus célpontja), amelynek sokféle hatása van a sejtekben, beleértve az energia-anyagcserét is. A kutatók nemrég élesztősejtekben bizonyították, hogy az mTOR gátlása javítja a légzési lánc működését. A Kaeberlein ezért olyan egereken vizsgálta a rapamicint, amelyekből hiányzik mindkét Ndufs4 gén, ami egy Leigh-szerű klinikai képet eredményezett.
Állatkísérletek során a rapamicin nem tudta meggyógyítani a Leigh-szindrómát. Ez csak génterápiával lehetséges, amely jelenleg nem létezik. Az mTOR inhibitor azonban késleltetheti a neurológiai tünetek megjelenését, enyhítheti a neuroinflammációt és megelőzheti az agyi elváltozásokat. Ezenkívül az élettartam, amely a Leigh-szindróma egérmodelljén átlagosan 50 nap, férfiaknál 114 napra, nőknél pedig 111 napra nőtt. Egy állat még 269 napot is élt.
A pontos hatásmechanizmus nem ismert. Kaeberlein további vizsgálatok alapján gyanítja, hogy a rapamicin megváltoztatja az energiaellátást a glikolízistől az aminosavak lebontása és a zsírégetés felé. Ez csökkentheti a laktát képződését, mint oxigénmentes glükózfelhasználás végtermékét. A Leigh-szindróma súlyos tejsavas acidózissal jár.
Nem lehet megjósolni, hogy a terápia is hatékony lenne-e Leigh-szindrómás gyermekeknél. Meg kell jegyezni, hogy az egérmodell csak a genetikai betegség számos okának egyikét fedi le. Másrészt az mTOR széles körben működik. Kaeberlein el tudta képzelni, hogy más mitokondriális betegségek reagálnak a terápiára. Részletesen ez egy kísérleten múlna.