A mikrobiomkutatás megakadályozhatja a bélflóra allergiákat
Halvány, Caspar; Fedosejeva, Mária
A szimbiotikus bélbaktériumok befolyásolják az immunrendszer egyensúlyát: közvetett módon blokkolják azokat az immunsejteket is, amelyek felelősek az allergia kiváltásáért.
A múlt század közepe óta az allergiák gyakorisága folyamatosan növekszik a nyugati országokban. A németek körülbelül 30-40 százaléka szenved legalább egy allergiában. Ilyen gyors növekedés ilyen rövid idő alatt nem tulajdonítható egyedül genetikai okoknak. A tudósok ezért megpróbálják a környezet (urbanizáció) és az életmód (munka, szabadidő, táplálkozás) változását azonosítani. Ezenkívül a higiénia színvonala jelentősen megnőtt, így csökkentve a kórokozóknak való kitettséget.
Strachan már 1989-ben észrevette, hogy a tehetős, csak gyermekes családok nagyobb valószínűséggel kapnak szénanáthát. Gyanította, hogy alacsonyabb a fertőzés kockázata és javul a higiénia, és feltételezte a "higiéniai hipotézist" (1). Érdekes módon a környezeti viszonyok legtöbb változása közvetlenül vagy közvetve az emberi mikrobiomra is hatással van.
Az egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a mikrobiom korábban alábecsült hatással van az immunrendszer fejlődésére. Különösen a bélflóra, amely legfeljebb ezer különféle fajt tartalmaz (2), meghatározó szerepet játszik, mivel a nagy populációsűrűség és a nyálkahártya nagy felülete elősegíti az immunrendszerrel való kölcsönhatásokat. Általában valamilyen dinamikus tolerancia jön létre ebben a folyamatban. A tudomány azonban csak most kezdi megérteni, hogyan épül fel ez a tolerancia, és hogyan befolyásolhatja az allergia kialakulását vagy megelőzését.
A bél kolonizációja születéskor kezdődik, az anya inokulumaként hüvelyi és bélbaktériumok szolgálnak (3). Számos tanulmány azt mutatja, hogy a császármetszéssel született gyermekeknél nagyobb az allergia kialakulásának kockázata (4, 5, 6). Az újszülött császármetszés utáni kezdeti kolonizációja elsősorban az anya bőrbaktériumainak köszönhető (3), amelyek negatív hatással lehetnek a bélflóra sokféleségére (7).
A bélflóra tényleges hatását nagyon nehéz megbecsülni. A vizsgálatok során azonban a bélflóra (egérmodell) és a környezet (a farm gyermekei) megnövekedett mikrobiális sokfélesége korrelált az allergiás betegségek alacsonyabb kockázatával (8, 9). További vizsgálatok azt mutatják, hogy az atópiás gyermekek bélflórájában csak néhány hónappal a szülés után jellemző változások észlelhetők (10, 11).
A születés utáni első hónapok kritikus időintervallumnak tűnnek a bélflóra létrejöttéhez és az allergiás betegségek megelőzéséhez (5, 12, 13). Az anyatejben található immunglobulin A itt is fontos szerepet játszik, mivel egyrészt véd a fertőzések ellen, másrészt az anyai modell alapján kedvez a bélflóra összetételének (14, 15).
Ez idő alatt az antibiotikum-kezelés kiegyensúlyozhatja a baktériumok összetételét és tartós hatást fejthet ki. A születési kohorszok tanulmányai szerint az antibiotikumokkal kezelt gyermekeknél nagyobb az allergia kialakulásának kockázata (12, 13).
Ez a hatás az egérmodellben is megfigyelhető: az egyes antibiotikumokkal végzett kezelés megváltoztatja a bélflóra összetételét, és növeli a patológiát allergiás légzőszervi megbetegedéseknél és ételallergiáknál (16, 17). Általában a teljesen sterilen tartott egereknél sokkal erősebb allergiás reakciók fordulnak elő magasabb IgE-szinttel és megnövekedett számú bazofil granulocitával (8, 18, 19, 20).
Az, hogy az egérmodellek eredményei mennyire közvetíthetők közvetlenül az emberekre, még mindig nem világos, főleg, hogy a baktériumflóra személyenként nagyon változó, és "ideális" vagy "egészséges" bélflóra biztosan nem létezik.
Hogyan alakul ki a tolerancia?
Sokáig az volt a paradigma, hogy a baktériumok 1-es típusú immunválaszt váltanak ki, és így ellensúlyozzák a 2-es típusú proallergiás immunválaszt. A legújabb tanulmányok azonban azt mutatják, hogy a Foxp3 + szabályozó T-sejtek (Tregs) szintén különleges szerepet játszhatnak a 2-es típusú immunválaszok gátlásában. A Foxp3 + Tregs legmagasabb gyakorisága a bél lamina propriájában található, ami aláhúzza a Tregs fontos szerepét a bélflóra toleranciájának fenntartásában (21, 22).
A Foxp3 + Treg-ek a csecsemőmirigy T-sejtjeinek fejlődése során keletkeznek, de a perifériás szövetekben is csak a naiv T-helper sejtektől különböztethetők meg. Ezek a perifériásan indukált Treg-ek a bélben felismerik a bélflóra összetevőit (23), és feltehetően felelősek az ártalmatlan idegen antigének/potenciális allergének toleranciájáért is.
A perifériásan indukált Treg-ek differenciálódási hibájával rendelkező egereknél az életkor előrehaladtával egyre magasabb IgE-szint és növekvő számú 2-es típusú T-segítő sejt és megfelelő patológia alakult ki a nyálkahártyákban (24).
Érdekes módon ezen perifériásan indukált Treg-ek nagy része a bélben a ténylegesen gyulladáscsökkentő transzkripciós faktor RAR-val kapcsolatos árva receptor gamma t (RORγt) (25–27) is kifejezi. A RORγt Treg-ekben való expressziója elengedhetetlennek tűnik működésük szempontjából, mivel a REG-expresszió hiánya Treg-ekben fokozott patológiához vezetett a különböző egér colitis modellekben (26, 27).
RORγt + Tregs hiányában a 2-es típusú immunválaszokat sem szabályozzák hatékonyan, ami vagy megnövekedett patológiát eredményezett a fekélyes vastagbélgyulladásos egérmodellben, vagy hatékonyabb immunválaszt eredményezett féregparazitával történő fertőzés után (25). Ezek a megállapítások potenciálisan fontosak az allergiás immunválaszok szabályozása szempontjából is, és hangsúlyozzák a bélflóra, a perifériásan indukált Tregek és az immunológiai tolerancia kialakulásának lehetséges ok-okozati összefüggését.
Hogyan indukálják Treg-eket?
Vannak kezdeti magyarázatok erre, de még nem lehet közvetlenül terápiásán megvalósítani. Ma már ismert, hogy a komplex szénhidrátok fermentációja rövid láncú zsírsavak (SCFA) termeléséhez vezet, amelyek pozitív hatással vannak a Tregs indukciójára (28, 29).
Egy emberi tanulmány megállapította, hogy az atópiás betegségekben szenvedő gyermekek SCFA szintje alacsonyabb, mint az egészséges gyermekeké.
Állatkísérletekben az SCFA-kiegészítés protektív tulajdonságokkal rendelkezett az allergiás asztma modelljeinél (28, 30). A Tregs közvetlen indukciója (31) mellett a parazitafertőzések védő tulajdonságai legalább részben a bélflóra paraziták általi modulációján alapulhatnak a magasabb SCFA termelés felé (32).
Ezen általánosabb elv mellett úgy tűnik, hogy vannak szakemberek a Tregs vagy gyulladáscsökkentő T-sejtek indukciójára: A bél kolonizációja egy clostridia konzorciummal magasabb béltregek gyakoriságához vezet (22), és különösen az RORγt + Tregs-hez az egérmodellben (25) Az egyes bakteriális komponensek, például a Bacteroides fragilis poliszacharid A szintén elősegíthetik a Treg-ek képződését (33, 34).
A tregek viszont elősegítik a baktériumok sokféleségét, és így fenntartják a bélflóra egyensúlyát (35). A tregek elősegítik az IgA képződését, diverzifikálódását és szelekcióját, amely a bél lumenjébe szállul, az ott található baktériumokhoz kötődik, és így befolyásolja a mikrobiom összetételét (35). A jelenlegi ismeretek szerint ez a mechanizmus az immunrendszer egyetlen lehetősége arra, hogy antigénspecifikus módon befolyásolja a bélflóra összetételét, és ezáltal hozzájárulhat az immunológiai tolerancia stabilizálásához.
- Összességében egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a bélflóra fontos szerepet játszik az immunológiai tolerancia kialakításában és ezáltal az allergiák megelőzésében.
- Eddig a mikrobiom komplexitását nem sikerült megfelelően megragadni, és az egészséges egyének között jelentősen eltérhet.
- Ezért a helyi immunológiai paraméterek elemzését, amelyeket a bélbaktériumok közvetlenül befolyásolnak, a jövőben az "ép" mikrobiom mérésére lehet használni. ▄
Dr. rer. nat. Caspar elájult
Allergia és Környezetvédelmi Központ (ZAUM),
Müncheni Műszaki Egyetem és a müncheni Helmholtz Központ
Érdekkonfliktus: Mindkét szerző kijelenti, hogy nincsenek összeférhetetlenségek.