A só visszaszívódása és a kálium szekréciója a disztális nefron által - A szerep új elképzelése
Chloé Rafael 1, 2, 3, Maria Chavez-Canales 1, 2 és Juliette Hadchouel 1, 2 *
1 Inserm UMR970, Párizsi Kardiovaszkuláris Kutatóközpont, 56, rue Leblanc, 75015 Párizs, Franciaország
2 Párizs-Descartes Egyetem, Sorbonne Paris Cité, Párizs, Franciaország
3 Párizs-Diderot Egyetem, Sorbonne Paris Cité, Párizs, Franciaország
Az artériás hipertónia ritka mendeli formájának, a családi hiperkalaemiás hipertóniának (FHHt) vizsgálata figyelemre méltó haladást eredményezett a nátrium-klorid transzportját szabályozó mechanizmusok megértésében. Néhány betegnél ez a patológia a WNK1 és WNK4, a WNK család két szerin-treonin kinázát kódoló géneket érintő mutációknak köszönhető (lizin nélkül [K]). Az FHHt-val összefüggő klinikai tünetek többek között a Na + -Cl - transzporter, NCC túlműködéséből erednek. Számos csapatot érdekelt az NCC WNK1 és WNK4 szabályozása. A kapott adatok azonban gyakran ellentmondásosak voltak. A közelmúltban két tanulmányunk segített részben megmagyarázni ezeket az ellentmondásokat, és létrehozni egy új modellt az NCC szabályozására a WNK család kinázai révén.
A ritka monogén betegség, a családi hiperkalémiás hipertónia (FHHt) vizsgálata figyelemre méltó előrelépéseket tett lehetővé a NaCl reabszorpciójának disztális nefron általi szabályozásának mechanizmusainak megértésében. Az FHHt a WNK1 és WNK4, a WNK (nélkül lizin [K]) család két szerin-treonin kinázát kódoló gének mutációiból származik. Az FHHt klinikai megnyilvánulásai többek között a Na + -Cl - kotranszporter NCC fokozott aktivitásának köszönhetők. Ezért több csoport megpróbálta megérteni, hogy a WNK1 és a WNK4 hogyan szabályozhatja az NCC-t. Az adatok azonban gyakran ellentmondásosak voltak. Két nemrégiben készült tanulmányunk lehetővé tette ezen viták részleges magyarázatát, és új modellt javasolt az NCC WNK-k általi szabályozására.
WNK1-WNK4 és a családi hiperkalaemiás hipertónia
Az esszenciális magas vérnyomás (hipertónia) egy összetett betegség, amelyet genetikai és környezeti tényezők kombinációja okoz. Az egyik legismertebb rizikófaktor a nátrium-kloridban túl gazdag étrend krónikus expozíciója [1, 2], de az artériás nyomás só iránti érzékenységéért felelős mechanizmusokat még nem sikerült teljesen tisztázni. Összetett matematikai modellezéssel azonban A. C. Guyton 1972-ben azt javasolta, hogy a nefron iontranszport-hibája a hipertónia minden formájában részt vegyen [3].
(→) Lásd D. Eladari híreit et al., Kisasszony n ° 5, 2010. május, 549. oldal
A disztális nefron és az azt alkotó sejtek diagramja. A nefron különböző szegmensekből áll: a proximális tubulus (piros színben), a Henlé hurok (sárga színben), a disztális tekercselt tubulus (DCT, zöld színű), a csatlakozó tubulus (CNT, világoskék színű) és a csatorna. gyűjtő (CD, sötétkék színben). Ez az utolsó három szegmens alkotja a disztális aldoszteron-érzékeny nefront. A DCT egyetlen sejttípusból áll, amely apikális membránján expresszálja a Na + -Cl -, NCC transzportert. Ez a transzporter lehetővé teszi a Na + és Cl - elektroneutrális újrafelszívódását K + szekréció nélkül. Ezzel szemben a CD fő sejtjei az ENaC (hám nátrium csatornája). Ez az újrafelszívódás olyan elektrokémiai gradienst generál, amely elősegíti a K + szekrécióját a ROMK csatornán (vese külső medulláris káliumcsatorna). AQP2: akvaporin 2.
2001-ben azonosították az FHHtért felelős első mutációkat [5]. Azokban a génekben találhatók, amelyek a WNK szerin-treonin kináz család két tagját kódolják (lizin nélkül [K]), WNK1 és WNK4, amelyek a vesében expresszálódnak. Ezeknek a kinázoknak a furcsa neve annak köszönhető, hogy az ismert protein-kinázok II. Aldomainjében található katalitikus lizint ciszteinnel helyettesítik [6]. Számos csapat tanulmányozta az NCC WNK1 és WNK4 kinázok általi szabályozását [34] (→).
(→) Lásd J. Hadchouel összefoglalását et al., Kisasszony 1. szám, 2005. január, 55. oldal
A kapott eredmények azonban gyakran ellentmondásosak voltak, és soha nem sikerült egyértelmű és egyedi modellt megmagyarázni, mely kifejezi az expresszió szabályozásának mechanizmusát és az NCC társszállítók tevékenységét a WNK-k részéről. Valójában az alkalmazott modellektől függően a WNK4 és a WNK1 egyes tanulmányokban az NCC aktiváló szerepét mutatta be, másokban gátló szerepet (lásd alább). Csapatunk két közelmúltbeli publikációja segített elmagyarázni ezeket az ellentmondásokat [7, 8]. Az első azt mutatja, hogy az NCC WNK1 általi szabályozását vizsgáló vizsgálatok ellentmondásos eredményei a WNK1 inaktiváló mutációval rendelkező komplementer DNS (cDNS) használatából származnak [8]. A második azt mutatja, hogy a WNK4 aktiváló és gátló hatása az NCC szabályozására valójában ugyanazon a sejten belül van, és hogy a klorid intracelluláris koncentrációja befolyásolja őket [7]. Ebben az áttekintésben visszatérünk ezekre a közelmúltbeli megállapításokra, és javaslatot teszünk egy új modellre, amely elmagyarázza a WNK1 és a WNK4 szerepét a vesében a NaCl és a káliumtranszport szabályozásában.
A WNK1 vita
WNK1, SPAK aktivátor vagy WNK4 inhibitor ?
Az NCC WNK-k általi szabályozására vonatkozó első vizsgálatokat elvégezték in vitro Xenopus 4 petesejt vagy sejttenyészetek felhasználásával. Ezekben a modellekben a WNK4 túlzott expressziója gátolja az NCC membrán expresszióját és ezért annak aktivitását [9, 10]. Ez a szabályozási mód a WNK4 kinázaktivitásától függ egy mutáns óta A WNK4-kináz elhalt, amely már nem mutat kináz aktivitást, már nem képes gátolni az NCC-t.
Azok a mechanizmusok, amelyekkel a WNK1 szabályozza az NCC-t, régóta vitatottak. A WNK1 két izoformáját írták le [11]: L-WNK1 (hosszú-WNK1), amely mindenütt jelen van és katalitikus aktivitással rendelkezik, és a KS-WNK1 (vese-specifikus-WNK1), amely a nefron disztális részén kifejezetten expresszált fehérje csonka formája, és hiányzik a kináz aktivitása. A következőkben elsősorban az L-WNK1-re fogunk koncentrálni, amely az FHHt izoformja [12].
Számos tanulmány kimutatta, hogy az L-WNK1 önmagában történő túlzott expressziója a xenopus petesejtben vagy az MDCK vesesejtekben (Madin-Darby kutya vese) nem befolyásolta az NCC aktivitását [10, 13]. Az L-WNK1 mégis aktiválhatja az NCC-t a WNK4 gátlásával. Ugyanakkor biokémiai vizsgálatok kimutatták, hogy az L-WNK1 aktiválhatja az NCC-t a WNK4-től függetlenül. Valóban, az L-WNK1 foszforilálja a SPAK kinázt (Ste20-rokon prolin-alaninban gazdag kináz), amely maga foszforilálja és aktiválja az NCC-t [14]. Az NCC L-WNK1 általi szabályozásának két útja volt tehát lehetséges.