A vastagbélrák tiológiája és patogenezise
Vastagbél/végbél karcinóma őssejt
Feltételezzük, hogy az adenomák valószínűleg az őssejtekből származnak (vastagbél nyálkahártya őssejtek vagy felnőtt őssejtek), amelyek közül 1-5 található minden vastagbél kriptában. Az adenoma további sorsa más tényezőktől függ, mint például a genetikai hajlam, valamint a karcinogén és ko-karcinogén hatások.
Adenomák/polipok a karcinóma előfutáraként
A vastagbélrák előzetes szakasza a vastagbél nyálkahártyájának adenoma. Az adenoma a nyálkahártya proliferációja, amely kevésbé különbözik a normál nyálkahártya-sejtektől, a mirigyek szerkezeti változásai és általában a bél lumenébe kinyúló exofita növekedés (tubuláris vagy villous adenoma); ritkábban lapos adenoma. Csakúgy, mint más tumorok esetében, az adenomától a karcinómáig terjedő molekuláris fejlődés legalább elvben meg van határozva. Az adenomáknak azonban csak kis része válik vastagbélrákká. A kolonoszkópiával végzett szűrővizsgálatok alapján becsült adenomák előfordulása a vastagbélben/végbélben körülbelül 10% a 45-50 éveseknél, 15% az 50-75 éveseknél és 40% a 80 évesnél idősebbeknél, nagyobb gyakorisággal férfiaknál a nőkhöz képest. Ezen adenómák fele a disztális vastagbélben és a sigmoidban található.
A disztális vastagbél adenómái 60 éves kor után megállnak, míg a proximálisan elhelyezkedő adenomák aránya tovább növekszik. Ez az adenomák és valószínűleg a bél különböző részeinek genezisében különböző tényezőkre mutat, amelyek megfelelnek a vastagbél és a végbél különböző szakaszainak különböző funkcióinak vagy a béltartalom összetételének.
Az adenoma diagnosztizálását követő teljes vizsgálatok teljes kivágással vagy csak biopsziával további kezelés nélkül azt mutatták, hogy az adenoma reszekciója csökkenti a későbbi vastagbélrák kialakulásának kockázatát a nem adenoma hordozók szintjére - de nem szünteti meg, miközben a megtartott adenómában szenvedő betegeknél a kolorektális rák kialakulásának nyolcszoros kockázata volt.
Az adenoma felfedezésétől a karcinóma megjelenéséig eltelt idő akár 15-20 év is lehet. Védett, hogy egy 1 cm átmérőjű adenoma 10 éven belül 15% -os valószínűséggel alakuljon ki karcinómává.
Az adenoma-carcinoma szekvencia molekuláris patogenezise
A carcinoma kialakulásának genetikai eseménysorozatának legfontosabb lépése a szomatikus mutáció és/vagy a heterozigozitás elvesztése ("Heterozygosity Loss", LOH) az 5. kromoszómán az APC gén területén, amely ezáltal inaktiválódik (nonszensz mutációk és kicsi Törlések).
A mutáció okai lehetnek a rákkeltő anyagok, például a dohányzás (GSTM1), a heterociklusos aminok (NAT 1/2), valamint a folsavhiány vagy a csökkent metioninbevitel következtében fellépő epigenetikus események, valamint a megváltozott metilációval járó magas alkoholfogyasztás. A további tanfolyam során előfordulhat k-ras (12q kromoszóma) mutációja, amelyet további genetikai változások követhetnek, mint például a TGF-béta-II receptor mutációja és a 18q kromoszóma LOH mutációja a DCC, DPC4, SMAD2 tumorszuppresszor gének inaktiválásával.
A késői adenomáról a manifeszt karcinómára való átmenetet valószínűleg csak egy további mutáció teszi lehetővé, nevezetesen a 17p kromoszóma LOH-ja és a p53 mutációja. A 2. és 3. táblázat áttekintést nyújt a legfontosabb génekről, az onkogének szomatikus mutációiról és a vastagbélrák daganatelnyomó génjeiről [Wong-Seok J 2005].
A fekélyes vastagbélgyulladás, mint a bél krónikus gyulladása, olyan rizikófaktor, mint az adenoma, a vastagbélrák 20-40-szeres fokozott kockázatával. A kapcsolatok feltehetően krónikus gyulladáson és a gyulladás és a pusztulás következményeként fellépő hiperproliferatív hámon alapulnak, ennek megfelelő őssejt-aktivációval vagy fogékonysággal mutagén eseményekre.
Szomatikus mutációk onkogénekben és tumorszuppresszor génekben - szórványos daganatok