A vesebetegség molekuláris genetikája
Hildebrandt, Friedhelm; Weber, Manfred; Brandis, Matthias
Alport-szindróma diffúz leiomyomatosissal
Ritka esetekben az Alport-szindróma a nyelőcső leiomyomatosisával (AS/DL szindróma) kombinálva fordul elő. Nemrégiben bebizonyosodott, hogy ezeknél a betegeknél rendszeresen kimutathatók azok a deléciók a COL4A5 gén 5'-végén, amelyek a szomszédos COL4A6 gén első exonjaiba nyúlnak (1, 58). Feltételezzük, hogy a COL4A6 gén azon mutációi, amelyek megváltozott vagy hiányzó a6 (IV) fehérjéhez, és így másképp összeállított extracelluláris mátrixhoz vezetnek, okozati szerepet játszhatnak a leiomyomatosis kialakulásában a mátrix által közvetített gátló növekedési jelek hiánya miatt.
Cystinuria
Az autoszomális recesszív cystinuria volt az egyik első olyan betegség, amelyet Garrod 1908-ban "az anyagcsere veleszületett hibájaként" írt le. 2000-ben születésenként egyszer fordul elő Európában. A vese cisztin transzportjának hibája cystinuriához és cisztin kövek képződéséhez vezet, amelyek a gyermekek összes vizeletkonkrementumának 6-8 százalékáért felelősek. Nemrégiben Pras és mtsai. (40) kapcsolási elemzéssel és Calonge és mtsai. (8) specifikus mutációk kimutatásával mutatják be, hogy a kétbázisú aminosavak membrántranszporterének génjének mutációi (4, 48, 53) nagy valószínűséggel felelősek a cystinuria legtöbb esetben.
Gitelman-szindróma
A közelmúltban a tiazid-érzékeny NaCl kotranszporter génjének mutációit lehet azonosítani a Gitelman-szindróma, a Bartter-szindróma egyik változatának okaként (46).
Nefrogén diabetes insipidus
A nephrogén diabetes insipidus (5, 23) jellemzője, hogy a disztális nefron nem képes reagálni az arginin vazopresszinre. A vese koncentrálóképességének elvesztése nehéz deszkózisos és hypernatremiás epizódokhoz vezet. A gyermek betegek túlzott polyuria és polydipsia, valamint növekedési retardációban szenvednek. Az Xq28-on az Xkromosomális recesszív nephrogén diabetes insipidus (NDI) gén lokalizációját összekapcsolási elemzéssel érték el (22). Végül a specifikus mutációk kimutatása lehetővé tette a 2-es típusú vazopresszin receptor génjének azonosítását az NDI génjeként (43, 52). A diabétesz insipidus autoszomális recesszív formája esetében a vesegyűjtő cső "Aquaporin 2" vízi szállítócsatornájának hibái nemrégiben felelősségre vonhatók (10).
Nephrolithiasis
A nephrolithiasis monogén okait azonosították az 1. típusú elsődleges hyperoxaluria (29, 46), az adenin-foszforibozil-transzferáz hiányban (19), amely 2,8-dihidroxi-adenint tartalmazó vizeletkonkrétumok kialakulásához vezet, valamint a vese tubuláris acidózisú osteopetrosisban. (Asztal 1). Az X-kapcsolt nephrolithiasis lokuszát feltérképeztük az Xp11.22-n (44) (2. táblázat).
Policisztás autoszomális domináns vese degeneráció
A policisztás vese degeneráció (ADPKD) felnőttkori formája az egyik leggyakoribb autoszomális domináns örökletes betegség. A dialízist igénylő veseelégtelenségben szenvedő betegek körülbelül 10-15 százaléka szenved ADPKD-ben, mint alapbetegségben. Az egész életen át tartó prevalencia a populációban körülbelül 1: 1000. A terminális veseelégtelenség előfordulásának csúcsa 50 és 60 év között van. Reeders és mtsai. már 1985-ben feltérképezte az ADPKD lokuszát a 16p13.3 kromoszómán (41, 42). Egy európai konzorciumnak nemrégiben sikerült klónoznia ennek a génnek a cDNS-jét, amelyet PBP-nek ("policisztás töréspont gén" -nek) hívnak (50). Funkciója még mindig nem világos. Az ADPKD második helyét feltérképeztük a 4q21 - q23-on (21, 39) (2. táblázat).
Kallmann-szindróma
Az X-hez kapcsolódó örökletes Kallmann-szindrómát a hipogonadotrop hipogonadizmus és az anosmia kombinációja jellemzi. A betegség gyakran egyoldalú vese agenesisszel társul. A gén az Xp22.3-on található. Hardelin és mtsai. (13) a releváns mutációk kimutatásával Kallmann-szindrómás betegeknél képesek voltak megmutatni, hogy az ADMLX jelölt gén (30) ("adhéziós molekula-szerű az X-kromoszómából") a betegség génje. A molekuláris patomechanizmus feltételezése szerint a hiba megakadályozza a szagló idegsejtek és a gonadotropint szintetizáló idegsejtek embrionális migrációját.
Lowe-szindróma
Az X-kapcsolt recesszív örökletes Lowe-szindrómát (oculo-cerebro-renalis szindróma) veleszületett szürkehályog, a Fanconi-szindróma értelmében vett tubulus diszfunkció, valamint izomhypotonia és mentális retardáció jellemzi. Az Xq24–26-os Lowe-szindróma génjét egy kapcsolódó citogenetikai hiba felfedezésével térképezték fel (3). Az OCRL-1 gén olyan fehérjét kódol, amely szekvenciájában szorosan összefügg az inozitol-polifoszfát-5’-foszfatázzal.
Von Hippel Lindau-szindróma
Az autoszomális domináns örökletes von Hippel-Lindau szindrómában (VHL) vaszkuláris hamartómák találhatók a retinán és az agyon, valamint a hasnyálmirigy cisztái. A vese cisztás változásokat is mutat. Ezenkívül gyakran hypernephroma alakul ki (36). A betegség feltérképezését a 3p25–26 régióban klónozással (16) követte a VHL génjének azonosítása (28). A cDNS egy új struktúrájú fehérjét kódol és egy tumorszuppresszor gén tulajdonságait.
Wilms-daganat
A Wilms-daganat gén (WT1) azonosításakor meghatározó volt a citogenetikailag felismerhető deléciók megtalálása a 11p13-on az úgynevezett WAGR tüneti komplexben ("Wilms tumor/aniridia/növekedési retardáció") szenvedő betegeknél (7). A WT1 egy "cinkujj" fehérjét kódol, amely valószínűleg szerepet játszik transzkripciószabályozóként. A Wilms-daganat génje recesszív onkogénként viselkedik, vagyis a Knudson-hipotézis szerint a gén mindkét kópiájára "második találat" értelemben defektusnak kell hatással lennie, mielőtt egy sejtklón rosszindulatúvá válna a Wilms-daganat értelmében. . Ez azt is jelenti, hogy azokban a családokban, ahol a gén hibás kópiája öröklődik, a Wilms-daganat kialakulásának kockázata jelentősen megnő. Az ilyen családokban a multilokulárisan növekvő Wilms-daganatok akkor ennek megfelelően gyakrabban fordulnak elő, mivel egy szervezet sejtjeinek a "második találatot" tapasztaló kockázata lényegesen nagyobb, mint egy olyan szervezetben, amelynél már nem volt mutáció. A 11ms15.5-nél leírtak egy Wilms-daganat (24) második helyét, és rendelkezésre áll bizonyíték egy harmadik létezésére (45).
Wilms tumor Denys-Drash szindrómával
Az egyik tüneti komplex, amelyhez a Wilms-daganat tartozik, a Denys-Drash szindróma. Összefüggés van Wilms-daganat, diffúz mesangiális szklerózis és férfias hermafroditizmus között. A WT1 mutációit vádolták Denys-Drash szindrómával (37). Az a tény, hogy a WT1 kifejlődik a fejlődő nemi mirigyekben, megmagyarázhatja azt a megállapítást, hogy a genitourináris rendellenességek gyakoribbak a bilaterális Wilms-daganatos vagy Denys-Drash-szindrómás betegeknél (38.
Az alábbiakban tárgyalt és a 2. táblázatban felsorolt betegségekben a felelős gént még nem sikerült azonosítani. Azonban sikerült genetikai térképet készíteni egy emberi kromoszómán. Bizonyos esetekben ezekkel a betegségekkel, ha már vannak nagy egyénekben beteg egyének, indirekt genotípus-diagnosztika végezhető.
Családi fiatalkori nephronophthisis
A családi juvenilis nephronophthisis (NPH) autoszomális recesszív örökletes cisztás vesebetegség. Négy-hat éves kor körül kialakul a poliuria és a polydipsia, amelyet fokozódó vérszegénység és növekedési retardáció követ. A vesekéreg-medulla határában a tubulo-interstitialis infiltráció és a ciszták kialakulásával a terminális veseelégtelenség 14 éves kor körül jelentkezik. Az NPH a krónikus veseelégtelenség leggyakoribb genetikai oka a gyermekeknél. Az NPH ("NPH1") helyét nemrég térképezték fel 2q13-ra (2, 14, 15, 31). Az NPH második helye valószínű (31). Megmutatható az is, hogy a senior Lшken-szindróma, az NPH és a retinitis pigmentosa társulása, nem az NPH1 régióban található.
Autoszomális recesszív policisztás vese degeneráció
Az autoszomális recesszív policisztás vese degeneráció (ARPKD) általában krónikus veseelégtelenséghez vezet kora gyermekkorban, bár átfedések lehetnek az ADPKD kialakulásának életkora tekintetében (55). A betegség általában májfibrózissal kombinálva fordul elő. Zerres és mtsai. összekapcsolási elemzés segítségével az ARPKD génhelyzetének feltérképezése az emberi kromoszómán a 6p21-cen régióban (56) a genetikai lokusz heterogenitásának bizonyítéka nélkül.
Nefrotikus szindróma
A finn típusú veleszületett nefrotikus szindróma egy autoszomális recesszív örökletes betegség, amelyben a hatalmas proteinuria intrauterin módon fordul elő. A beteg halálát általában csak veseátültetéssel lehet elhárítani az élet első évében. Ennek a betegségnek a genetikai helyét nemrég feltérképezhettük a 19q12 - q13.1 (20).
Bardet-Biedl szindróma
Az autoszomális recesszív örökletes Laurence - Moon - Biedl - Bardet szindróma elhízással jár,
Hypogenitalismus, polydactyly, mentális retardáció, és összefüggésbe hozható a vesék cisztás diszpláziájával (11). Ebben a betegségben is úgy tűnik, hogy a gén lokusz heterogenitása van. Az úgynevezett 2-es típusú betegség esetében a gének elhelyezkedése a 16q21-en vagy a 16q13-on helyezhető el (26). Nemrégiben egy másik lokuszt írtak le a 3q esetében (27).
Branchio-oto-renális szindróma
A Branchio-oto-renalis szindróma (Melnick-Fraser-szindróma) torokfistulákból vagy cisztákból, praurikuláris gödrökből, süketségből és veseműködési rendellenességgel járó veseműködési elváltozásokból eredő süketségből és veseelégtelenségből áll. Az autoszomális domináns betegség nemrégiben ismert volt egy gén elhelyezkedését a 8q-on (25).
Köröm-Patella szindróma
Az autoszomális domináns köröm-patella szindrómában (onycho-osteo-dysplasia) a körmök és a patella diszpláziái vannak. A vesebetegség az esetek 30–55 százalékában fordul elő, proteinuria, hematuria és felnőttkorban krónikus veseelégtelenség alakul ki az esetek 5–8 százalékában (54). A gént a 9. kromoszómán térképezték fel egy olyan régióban, amelyben az V. típusú kollagén a1 (V) lánca is található (12). A COL5A1 tehát ígéretes jelölt gén.
Rubinstein-Taybi-szindróma
A Rubinstein-Taybi-szindrómát széles hüvelykujjak, kiemelkedő orr, alacsony termet és enyhe szellemi retardáció jellemzi. Sporadikus és autoszomális domináns formákat írtak le. Agenesis vagy kettős vese fordulhat elő. A transzlokáció bizonyítékával ennek a betegségnek a génhelyét feltérképeztük a 16p13-on (51).
Hogyan idézzük ezt a cikket:
Dt Дrztebl 1996; 93: A-385-390
[7. kiadás]
A zárójelben szereplő számok a szakirodalomban szereplő szakirodalomra utalnak, amelyet a szerzőtől kell kérni.
Cím a szerzőknek:
PD Dr. med. Friedhelm Hildebrandt
Az Albert-Ludwigs-Universität klinikája - Gyermekklinika
Mathildenstrasse 1
79106 Freiburg