Célzott terápiák az emésztőrendszeri onkológiában - Swiss Medical Review
összefoglaló
A célzott terápiák az onkológus által nemrégiben elérhető új molekulák. Ezek a gyógyszerek célzottan hatnak a sejtek fejlődésének szakaszában, és zavarják az intracelluláris jelátvitelt. Az epidermális növekedési faktor (EGF) és a vasculoendothelialis növekedési faktor (VEGF) jelátviteli utak jelenleg a legszélesebb körben alkalmazott terápiás célpontok. Célzott terápiákkal végzett modulációjuk jelentős eredményeket eredményez a teljes túlélés vagy a progresszió nélküli túlélés szempontjából számos előrehaladott vagy áttétes emésztőrendszeri rákban, például kolorektális rákban, gyomorrákban, gyomor-bél stromális daganatokban vagy hepatocelluláris carcinomában. Sajátos hatásmódjuknak, könnyű ügyintézésüknek és jó toleranciájuknak köszönhetően a jövőben valószínűleg ők lesznek a választott fegyverek az eddig refrakter kórképek "à la carte" kezeléséhez.
Bevezetés
A "célzott terápia" kifejezés néhány új molekula megjelölésére szolgál, amelyek többek között az onkológiai terápiás arzenálban állnak rendelkezésre, és amelyek viszonylag célzottan avatkoznak be a sejtbiológiába. Ezeket a molekulákat, amelyeket a daganatok sejtszignalizációjával kapcsolatos egyre finomabb ismereteinknek köszönhetõen fejlesztettek ki, hozzáadták és beépítették a hagyományos kemoterápiákba. Közülük találunk olyan anyagokat, amelyek a rákos sejteken kívül hatnak (monoklonális antitestek, amelyek felismerhetők a „–mab” utótaggal), és másokat, amelyek magukban a sejtben hatnak (az „–inib» kis molekulái) Hatásmechanizmusuk, valamint egyszerűsített alkalmazási módjuk és mellékhatásuk profilja miatt gyorsan alkalmazható terápiák voltak; ez a cikk részletezi ezeknek a molekuláknak az emésztőrendszeri onkológiában való alkalmazását.
Molekuláris szinten hat: intracelluláris jelátviteli utak
Sejt szinten több jelátviteli út szabályozza a különböző sejttípusok szaporodását, vándorlását és differenciálódását. Egészséges sejtekben ezeket a jelátviteli utakat az intra és az extracelluláris környezet erősen szabályozza, aktivációjuk csak nagyon specifikus körülmények között történhet meg; általában egy extracelluláris ligandum kötése egy membránreceptorhoz, amely aktiválja őket. A tumorsejtben ez a szabályozás megváltozik. Például bizonyos mutációk a receptor spontán aktivitását eredményezhetik még liganduma hiányában is; Hasonlóképpen lehetséges, hogy egy rákos sejt közvetlenül túlexpresszálja a proliferációs útvonal aktiválásáért felelős ligandumot.
Ezek a jelátviteli utak a célzott kezelések terápiás célpontjait képviselik. Alapvetően a monoklonális antitestek (CA) megakadályozzák a ligandum kölcsönhatását a receptorával (a ligandumhoz való kötődéssel vagy a receptor közvetlen blokkolásával), és ezért a jelátviteli kaszkád aktivációját az utóbbitól lefelé. A kismolekulák, például a tirozin-kináz inhibitorok (TKI) viszont a sejt belsejében működnek, közvetlenül blokkolják a receptor szignál útjait. Képi módon úgy gondolhatjuk, hogy megragadják a jel "átviteli tengelyét".
Az emésztőrendszeri onkológiában 2011-ben két útvonalat főleg a rendelkezésre álló AC-k és TKI-k céloztak meg: egyrészt az epidermális növekedési faktor (EGF), másrészt a vasculoendothelialis növekedési faktor (VEGF) útja. Ezt a két utat, valamint az őket zavaró molekulákat az alábbiakban részletesen ismertetjük. Ezeket a molekulákat, terápiás célpontjaikat és a klinikai indikációkat az 1. táblázat foglalja össze. Megemlíthetünk a sejtek növekedésében, szaporodásában és túlélésében szerepet játszó protein-kinázt is, amelyet emlősöknek neveznek a rapamicin célpontjának (mTOR). hatékony legyen.hely az emésztőrendszeri onkológiában.
Az emésztőrendszeri onkológiában alkalmazott „célzott terápiának” nevezett fő molekulák
Az epidermális növekedési faktor útja
Az EGF a különböző szervek fejlődésében és normális működésében részt vevő növekedési faktorok egyike. Négy mindenütt jelenlévő membránreceptor, ErbB vagy HER, szabályozza az EGF működését. Nélkülük nem valósulhat meg a bőr, a tüdő, a hasnyálmirigy, a gyomor-bél traktus vagy a központi idegrendszer (központi idegrendszer) hámszerkezeteinek normális fejlődése; Ezzel szemben ezeknek a receptoroknak a túlzott expressziója különösen az emlő, a gyomor és a vastagbél rákos megbetegedéseiben jelentkezik. Az EGF receptorához való kötődése - a receptoron belüli tirozin-kináz aktivitás révén - gazdag intracelluláris jelátviteli utat és sejtproliferációt vált ki (1. ábra). Számos mutáció indukálhatja az EGF útvonalának túlzott aktivitását, például az EGFR túlexpressziója a sejt felszínén, ligandumának túlexpressziója a rákos sejt által vagy akár a receptor spontán aktivitása ligandum hiányában.
EGFR: epidermális növekedési faktor receptor; VEGFR: vasculoendothelialis növekedési faktor receptor; TK: tirozin-kináz.
A monoklonális CA-k, például a cetuximab (Erbitux) és a panitumumab (Vectibix) az EGF-receptor extracelluláris doménjéhez kapcsolódnak, és így megakadályozzák a ligandum kötődését; szelektíven kötődnek a HER1 receptorhoz (az úgynevezett EGFR-hez), és elzárják az EGF természetes kötőhelyét. 1 Ezért megakadályozzák a sejtek szaporodását, és a HER1 internalizálódását és nem expresszálódását is előidézik. Az EGFR nagymértékben expresszálódik az epidermisz bazális membránjának keratinocitáiban (kisebb mértékben az eccrin és a faggyúmirigyekben). A bőrön funkciói közé tartozik a keratinociták szaporodásának stimulálása és túlélésük biztosítása. Így az anti-EGFR terápiák szisztematikusan, de változó megjelenésű és jelentőségű bőrtoxicitást okoznak (kiütés, xerosis, körömkárosodás, a szőrtüsző károsodása stb.). Klinikailag leggyakoribb mellékhatásuk egy pattanásos kiütés (az esetek 75% -a). Ez a kiütés ritkán korlátozza a kezelés folytatását a szokásos adagok mellett, sőt kimutatták, hogy jelentősen korrelál a kezelésre adott válasszal.
Az anti-EGFR egyéb mellékhatásai közé tartozik az aszténia, fejfájás, elektrolit zavarok, pajzsmirigy diszfunkció vagy hasmenés, hányinger vagy hányás.
A közelmúltban a HER2-pozitív emlőrákban már alkalmazott trasztuzumab (Herceptin) szintén hatásosnak bizonyult a HER2-t (amely egy másik EGF-receptor) expresszáló gyomorrákos betegek egy részében.