Családi hiperkoleszterinémia

Fejlesztések a diagnosztikában és a kezelésben

Családi hiperkoleszterinémia: a diagnózis és a kezelés fejlődése

Klose, Gerald; Laufs, Ulrich; Március, Winfried; Windler, Eberhard

Háttér: A családi hiperkoleszterinémia (FH) a lipid-anyagcsere veleszületett rendellenessége, amelyet az LDL ("alacsony sűrűségű" lipoprotein) koleszterin kifejezett növekedése jellemez a plazmában gyermekkorától kezdve, és a szívkoszorúér-betegség korai megnyilvánulása. Becsült előfordulási aránya legalább 1: 500 Németországban, az FH az egyik leggyakoribb genetikai rendellenesség.

Módszer: szelektív irodalomkutatás

Eredmények: Az FH-t Németországban alul diagnosztizálják és alul kezelik. A klinikai diagnózist megemelkedett LDL-koleszterinnel (> 190 mg/dl, 4,9 mmol/L), a hiperkoleszterinémia és a korai szívkoszorúér-betegség pozitív családi kórtörténetében vagy xantómák bizonyítékával állapítják meg. Az arany standard a mögöttes genetikai hiba azonosítása, amely 80% -kal sikerül és lehetővé teszi a család vizsgálatát. Megfigyelési vizsgálatok alapján a kezelési célok az LDL-koleszterinszint 50% -ot meghaladó csökkentése vagy az LDL-koleszterinszint Következtetés: A családi hiperkoleszterinémia gyakori betegség, könnyen és megbízhatóan diagnosztizálható klinikailag és molekulárisan egyaránt. A korai diagnózis és a következetes terápia csökkentheti az érelmeszesedés kockázatát heterozigóta betegeknél az általános populáció szintjére.

A családi hiperkoleszterinémiát (FH) veleszületett rendellenességek jellemzik az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) lebontásában. Klinikailag a korai érelmeszesedéses betegségek lenyűgözőek. Az FH bemutatja a megnövekedett LDL-koleszterin (LDL-C) és az érbetegségek közötti okozati összefüggést (1, 2). A klinikai szövődmények mértéke, időzítése és gyakorisága változó, és összefüggésben vannak a molekuláris hiba súlyosságával és további kockázati tényezőkkel (3). Az FH-ban végzett kutatások az LDL receptor (LDL-R) felfedezéséhez vezettek és megalapozták a HMG-CoA reduktáz inhibitorok (sztatinok) kifejlesztését (4–6).

A legtöbb európai országban és valószínűleg Németországban is az FH-t csak az esetek 15% -ában diagnosztizálják, jellemzően csak fiatal korban tartó szívroham után, vagy ha a családban kórtörténetében szerepelnek szívizominfarktusok (7, 8). A reprezentatív német populációban a prevalencia arányáról nincsenek tanulmányok. A német populáció esetében 1: 500 heterozigóta FH (heFH) gyakoriságot feltételezünk (1. táblázat). Dánia és Norvégia adatai még ennél is magasabb előfordulási arányra utalnak: 1: 200 - 1: 300 (9, 10). Egyes populációkban a prevalencia aránya rendkívül magas az alapító hatások (genetikai eltérés felhalmozódása elszigetelt populációban) miatt (11–15).

Az LDL-C szintjének csökkentésével hatékonyan csökkenthető az annak szintje és gyermekkori kitettsége által okozott különösen magas kockázat. Ennek eredményeként a lehető legkorábban diagnosztizálni és kezelni kell (16–19). Az FH diagnózisával és terápiájával kapcsolatos új eredmények frissítést igényelnek, mert az elsődleges, azaz veleszületett lipid anyagcsere-rendellenességekkel, például az FH-val az újabb irányelvek sem foglalkoznak részletesen (20–22). A koleszterinszint-csökkentő kezelésre vonatkozó jelenlegi amerikai iránymutatásban a genetikai lipid-anyagcsere-rendellenességek nem szerepelnek (23).

Az FH a lipid anyagcsere autoszomális domináns rendellenessége. Az esetek 85–90% -ában az LDL-receptor (LDL-R) génjének mutációjának tudható be (1, 2). Az LDL-R számának csökkenése vagy működésének megzavarása gátolja az LDL felvételét és lebontását, következésképpen növeli a máj koleszterinszintézisét (4, 5, 25). Ez az LDL-C jelentős növekedéséhez vezet a plazmában és az extraplazmatikus lerakódásokban. A mutációs adatbázisokban (pl. [email protected]/ldlr/LOVDv.1.1.0/) jelenleg több mint 1700 LDL-R mutáció szerepel.

Az LDL-R mutációi mellett az apolipoprotein B-100 és a PCSK9 proteáz (proprotein konvertáz szubtilizin/9-es típusú kexin) genetikai hibái növekedést okozhatnak az LDL-C-ben (25).

Az FH három ismert oka fenotípusosan, azaz klinikailag nem egyértelműen megkülönböztethető. Ezért találták ki az autoszomális domináns hiperkoleszterinémia (ADH) kifejezést (1, 2, 26). Ebben az áttekintésben a szinonim FH kifejezést használják. Ezt meg kell különböztetni a ritka autoszomális recesszív hiperkoleszterinémiától, amelyért az LDL-R adapter fehérje 1 (LDLRAP1) két hibás allélje felelős (26).

A heterozigóta FH-betegeknél az LDL-C növekedése 190-ről> 450 mg/dl-re (4,9-ről> 10,3 mmol/l) nőtt (1. táblázat) (27). A tulajdonságok homozigóta hordozóinak LDL-C értéke 400 mg/dl (10,3 mmol/l) és> 1000 mg/dL között lehet. A hiperkoleszterinémia mértékének heterozigóta (heFH) vagy homozigóta FH-vá (hoFH) történő dichotóm osztályozása molekuláris genetikai értelemben nem gyakran alkalmazható, mert a fenotípusosan "homozigóta" általában két különböző mutációt hordoz, azaz kombinált heterozigóta hordozókat.

Az érelmeszesedéses plakkok korai, különösen koronária megnyilvánulásai határozzák meg a beteg prognózisát. Különösen a hoFH esetében a rossz prognózisért felelős lehet a supravalvularis vagy a valveáris aorta szűkület, a koszorúér-ostia lehetséges érintettségével (28–30). Az inak és a bőr xantómái tipikusan a rendellenes koleszterintárolás külsőleg látható jelei (1. ábra). A tendinous xantómák előnyös helyei az Achilles-inak és az ujjak ízületének extenzor-inai, ritkábban a patellaris és a tricepsz-inak. Homozigozitásban a bőr xantómái a gluteális régióra is jellemzőek (2. ábra), a könyök területén, interdigitalisan vagy prepatellarisan.

A xanthelasma formájában fellépő koleszterin lerakódások és az arcus corneae kialakulása 45 éves kor előtt gyakoribb, de kevésbé specifikus (31). Az ízületi folyadékban a koleszterin kristályok kicsapódása következtében kialakuló artropátiákat írták le (32–34).

Homozigóta FH esetén halálos szívrohamok még kora gyermekkorban is lehetségesek.

A heterozigóta FH-ban a kardiovaszkuláris szövődmények kialakulásának kora nagyon változatos lehet. Korai megnyilvánulás 30 éves kortól vagy még azelőtt lehetséges, ha más kockázati tényezők, például megemelkedett lipoprotein (a) (Lp [a]) vagy alacsony HDL-koleszterin vannak jelen. A szív- és érrendszeri szövődmények azonban csak 50 éves kortól vagy idősebb korban jelentkezhetnek, vagy klinikai hiányosságok tapasztalhatók (35, 36).

A mutációval összefüggő CHD események aránya 8,1% és 14,4% között, szemben az érintetlen rokonok 3,4% -ával a kockázat nyolcszorosára nőtt (37). A xantómában szenvedő FH-betegeknél háromszor nagyobb a CHD kockázata, mint a xanthoma nélküli betegeknél (38). Becslések szerint az FH-betegek körülbelül 20% -ánál nem alakul ki tüneti koszorúér-betegség életük során, feltehetően az egészséges életmód és/vagy a genetikailag meghatározott védő tényezők miatt, valamint hogy versengő halálokok befolyásolják őket (16).

Korábban az UAS prevalenciájára és prognózisára vonatkozó információk gyakran klinikai kritériumokkal rendelkező algoritmusokon alapultak, például a Simon Broome Register vagy a Holland Lipid Clinic Network szerint (27).

Ezen kritériumok alapján a következő eljárás bizonyult a gyakorlatban (grafikus):

A diagnózis alapja az LDL-C meghatározása. Ha az LDL-C> 190 mg/dl (4,9 mmol/L), 16 évesnél fiatalabb gyermekeknél figyelembe kell venni az FH-t, ha az LDL-C> 155 mg/dL (4,0 mmol/L). A tendinózus xantómák vagy a 45 év alatti arcus corneae további jelenléte még valószínűbbé teszi az FH-t.
A második lépés a család története. Az első fokú családtagok LDL-C> 190 mg/dL (4,9 mmol/L) vagy korai CHD (nők (nők (2. táblázat) (e20 - e22)) azonosításakor).

A plazma csere kezdeti sikere a hoFH-nál az extrakorporális kezelési módszerek kifejlesztéséhez vezetett az LDL szelektív eliminációjához. A tapasztalatok növekedésével a kezelés javallata kibővült a heFH betegek és a magas kockázatú betegek bevonásával, akik nem érték el az LDL-koleszterin célértéküket (e23 - e29). Randomizált, kontrollált vizsgálatokból nincs bizonyíték a kezelés előnyére. A lipid-aferézis hatékonyságának elfogadható feltételezése klinikai megfigyelésen és az események arányának retrospektív összehasonlításán alapul a rendszeres aferézis-kezelés megkezdése előtt és után.

A költségek átvállalásának előfeltétele az LDL-koleszterin maximális étrendi és gyógyszeres terápiája, amelyet 12 hónapig dokumentáltak elegendő csökkentés nélkül. A lipid-aferézist legalább kéthetente, többnyire heti időközönként hajtják végre, és az LDL-C és az Lp (a) több mint 50% -os csökkenéséhez vezet a kezdeti értékhez képest. Az akut mellékhatások közé tartozhat a vérnyomásesés, fejfájás, fáradtság, szédülés és szédülés, akár 3% -os gyakorisággal is számoltak be (e26). Komplikációk az érszúrás helyén (shunt) és hosszú távú vashiányos vérszegénység is lehetségesek. Allergiás reakciókról, hemolízisről és sokkról számoltak be, mint súlyosabb nemkívánatos hatásokról. Hiányoznak az eljárások nemkívánatos eseményeinek gyakoriságáról és súlyosságáról szisztematikusan rögzített információk, amelyek a nyilvántartási adatokból várhatók (e29).

Mielőtt a mai kezelési intézkedések rendelkezésre álltak volna, az ilealis bypass létrehozása kérdéses volt. A hatás elve az epesavak enterohepatikus keringésének megszakítása (e30). Klinikai hasznának bizonyítéka a POSCH vizsgálatban korai bizonyíték az LDL-C szint csökkentésének (e31) hatékonyságára. A portokavális sönt létrehozása történeti (e32). Az egyébként refrakter HoFH-ban májtranszplantációval történő LDL-R funkció visszanyerését sikeresen leírták egy betegnél (e33).

A célértékek el nem érése, a jelenleg rendelkezésre álló terápiák inkompatibilitása vagy kivitelezhetetlensége indokolja a további kezelési lehetőségek keresését (e34 - e45). Ez magában foglalja a mikroszómális triglicerid transzfer fehérje (MTP) inhibitorát - lomitapidot -, amelynek EMA jóváhagyása a hoFH-ra korlátozódik a hepatocelluláris zsír növekedése és a transzaminázok növekedése miatt (e35).

A Mipomersen antiszensz oligonukleotiddal, amelyet az FDA jóváhagyott, de az EMA nem, az LDL-C 49% -os csökkenését érik el azáltal, hogy blokkolják a B-100 apolipoprotein messenger RNS-ét, még a hoFH-ban is (e36 - e38).

Különös várakozással tekintenek a PCSK9 szerin proteáz (e39, e41 - e45) gátlására, amelynek vonzereje abból a megfigyelésből adódik, hogy a PCSK9 funkcióvesztés mutációinak hordozói a normális populációhoz képest alacsonyabbak az LDL-koleszterinnel születésüktől kezdve. és lényegesen alacsonyabb a kardiovaszkuláris események kockázata (e40). A 2. fázisú vizsgálatokban leírt, FH-ban lévő monoklonális antitestek jó toleranciáját és lipid hatékonyságát a jelenlegi 3. fázisú vizsgálatok is megerősítik (e44, e45).

March professzor a Synlab Holding GmbH partnere. Tanácsadói tevékenységért, konferencia díjak, utazási és szállásköltségek visszatérítéséért, valamint tudományos képzési események előkészítéséért díjat kapott Amgen Németországtól, Aegerion Pharma, Merck Sharp, Dohme Germany, Roche, Sanofi-Aventis és Pfizer.

Klose professzor tanácsadási díjakat kapott az Amgen, a Sanofi, az MSD, a Genzyme és a BMS részéről. A Sanofi és az MSD megtérítette a konferencia részvételi díját, valamint az utazási és szállásköltségeket. Díjakat kapott az MSD-től és a BMS-től a tudományos továbbképzési események előkészítéséért.

Prof. Laufs tanácsadási díjakat kapott az Amgen, a Sanofi, az MSD és a Roche részéről. Az MSD megtérítette a konferencia részvételi díjait, valamint az utazási és szállásköltségeket.

Windler professzor kijelenti, hogy nincs összeférhetetlenség.

Kéziratos dátumok
Készült: 2013. október 25-én, a módosított változatot 2014. március 21-én fogadtuk el

A szerző címe
Prof. Dr. med. Gerald Klose
Belgyógyászati, gasztroenterológiai gyakorlat,
Kardiológia és megelőző orvoslás
Dr. T. Beckenbauer és S. Maierhof
Am Markt 11, 28195, Bréma
[email protected]

Hogyan kell idézni
Klose G, Laufs U, március W, Windler E: Családi hiperkoleszterinémia: a diagnózis és a kezelés fejleményei. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 523-9.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0523