Elhízás, nagyon összetett betegség
Karine Clément „NutriOmique” nevű csapata: „Táplálkozás és elhízás: szisztémás megközelítés” évek óta dolgozik azon, hogy megértse a súlygyarapodás gyors kiváltásának mechanizmusait, valamint a szövetek állapotváltozáshoz való alkalmazkodási rendellenességeit. szervek közötti párbeszédek. E megközelítések jövőbeli kihívása az elhízással járó klinikai és biológiai helyzetek molekuláris markereinek és előrejelzőinek azonosítása annak érdekében, hogy jobban megértsék ezt a komplex betegséget, jobban jellemezzék a betegeket, hogy pontosabban kezeljék őket. Ebben az összefüggésben a NutriOmique újabban elemezte a bél mikrobiota hozzájárulását az elhízással járó fenotípusokhoz, és különösen a bél-zsírszövet párbeszédhez való hozzájárulást.
A Benjamin Delessert Institute-díj átadásának részeként Karine Clément áttekinti ennek a kutatási tevékenységnek a legnyilvánvalóbb tényeit, szorosan kapcsolódva a betegeknél megfigyelt problémákhoz.
A genom fontossága: minden bizonnyal súlyos és korai elhízás esetén az első lépések a precíziós orvoslás felé
A genetika fejlődése az elhízás terén feltárta azokat a géneket, amelyek a súlyos ételimpulzivitással járó korai és súlyos elhízás bizonyos formáinak kialakulásában játszanak szerepet. A 90-es évek végén (a leptin felfedezésének időszaka!) Azonosítottuk a leptin receptor (LEPR) és az MC4R receptor első mutációit (Nature 1998, Nature Genetics 1998, JCI, 2000), genetikus kollégák.
Az elmúlt években folytattuk az új mutációk keresését a leptin-melanokortin útvonal génjeiben, és új mutációkat írtunk le a POMC génben (JCEM, 2008) és az MC3R-ben (Am J Hum Genet, 2011). A leptin-receptor gén új mutációit, a LEPR-t a közelmúltban szintén nagy gyakorisággal azonosították a Reunion-szigeten (JCEM 2015). Együttműködésben leírtuk azon MC4R agonisták szerepét, amelyek képesek voltak aktiválni a mutált hMC4R-t funkcionális válaszokkal a legyengült endogén agonistákra (Endocrinology, 2010).
Ezek az eredmények felkeltették az érdeklődést a melanokortin-út hiányában ható gyógyszerek kifejlesztése iránt. Így egy német csapattal a közelmúltban megmutattuk az új MC4R agonisták hatékonyságát a testsúlycsökkentésben és a táplálékbevitel jobb ellenőrzésében POMC-hiányos betegeknél (Kuhnen és Clément, NEJM, 2016). Az elhízás ezen formái ritkák, de ezeket a melanokortin útvonalat stimuláló molekulákat szélesebb körben tesztelik azokon a betegeknél, akiknél ezen útvonal megváltozik. Ezt a munkát a Benjamin Delessert Institute többször is támogatta.
A szervi patológia felé: elhízással (fibrózis és gyulladás) beteg zsírszövet
A 2000-es évek elején kibővítettük megközelítésünket egy patofiziológiai dimenzióval annak érdekében, hogy jobban megértsük az elhízás krónizációjának és az elhízott betegek testsúlycsökkenésével szembeni ellenállásának jelenségeit.
A NutriOmics csapatával "először írtuk le emberekben a fibrózis fontosságát a zsírszövetben elhízott egyéneknél (Genome Biology, 2009). Ezt a megfigyelést a zsírszöveti gének expressziójának elemzésével, szövettani vizsgálatokkal párosítva végezték el. A fibrózis felhalmozódik az elhízott emberek zsírszövetében, valamint más krónikus betegségek (máj-, tüdő-, vesebetegségek) alacsony fokú gyulladásában érintett szervekben. Előrelépés történt a zsírszövet fibrotikus lerakódásainak jellemzésében, amelyek különböző típusú kollagéneket (I, III, IV, VI) tartalmaznak, és amelyek különböző sejttípusokat is felhalmoznak, beleértve a makrofágokat, limfocitákat, hízósejteket és a zsírszövet progenitorokat. Ezek a gyulladásos sejtek nemcsak a fibrózis területein, hanem a zsírszövet parenchymájában is felhalmozódnak, amelynek biológiáját és hormonális váladékát mélyen megzavarják.
Meg tudtuk fejteni bizonyos molekuláris és sejtes eredeteket. Egy emberben és rágcsálókban alkalmazott megközelítéseket ötvöző tanulmányban megmutattuk az IRF5 transzkripciós faktor, a kollagén lerakódások, az anyagcsere és a gyulladás közötti összefüggéseket (Nature Medicine, 2015). Újabban pontosabban jellemeztük a fibrózis kialakulásáért felelős progenitor sejteket, valamint azok kapcsolatát az elhízás metabolikus szövődményeivel (publikáció folyamatban). Megvizsgáltuk a kollagén felhalmozódásának az adipociták biológiájára gyakorolt következményeit, bemutatva a mechanikai igénybevételek jelentőségét (J Pathol 2014) az adipociták biológiai zavaraira.
Úgy gondoljuk, hogy ez a zsírszöveti fibrózis hatással van a szomszédos szervekre. Egy olyan munkában, amelyben szív pitvari darabokat tenyésztettek az epikardiális zsírszövet szekréciójából nyert táptalaj jelenlétében, megfigyeltük, hogy ez az ektopiás zsírszövet aktivint A (a TGF család tagja) termel, amely részt vesz egy fibrotikus folyamat előállításában ez a szívszövet. A fibrózis azonban a pitvarfibrilláció egyik fő tényezője, amely az öregedő szív gyakori patológiája (Eur. Heart J., 2014). Ezen rendellenességek közül több (a fibrózis felhalmozódása, a gyulladásos sejtek felhalmozódása) az elhízás gyakori szövődményeihez kapcsolódik; 2-es típusú cukorbetegség, kardiovaszkuláris szövődmények, májbetegségek.