Fenobarbitál - biológia

Fehér, kristályos por vagy színtelen kristályok [1]

beadás után

gyengén oldódik vízben: 1110 mg l -1 (25 ° C) [2]

fenobarbitál (eredeti kereskedelmi név: Luminal ®; Gyártó: Desitin) a barbiturátok csoportjából származó gyógyszer, amelyet 1912-ben vezettek be, és az epilepszia kezelésében, valamint az érzéstelenítés előkészítésében használják. Széles körben használt alvássegítő eszköz volt a 20. század második felében is. A fenobarbitál a piacképes és vényköteles Kábítószerek a német kábítószertörvény szerint. Azok a gyógyszerek, amelyek tablettánként vagy ampullánként legfeljebb 300 mg fenobarbitált tartalmaznak, mentesülnek a kábítószer-törvény rendeleti rendelkezései alól.

szintézis

A fenobarbitált kondenzációs reakcióval állítják elő etil-fenil-malonsav-dietil-észter és a karbamid között. [5]

Klinikai információk

Alkalmazási területek (indikációk)

  • epilepszia
    • Nagy idők
    • Impulzív-Petit idők
    • Nagy idők-Védelem itt: Petit idők-Gyermekkori rohamok
    • Status epilepticus (oldatos injekció)
  • Anesztézia előkészítése (oldatos injekció)

A fenobarbitál nem hatékony távollétben vagy lázas rohamok megelőzésében és kezelésében. Kockázatai (függőség, mérgezés) és alternatívák (pl. Benzodiazepinek) rendelkezésre állása miatt 1992 óta egyetlen fenobarbitált tartalmazó kész gyógyszert sem engedélyeztek altatóként.

Az alkalmazás típusa és időtartama

A tablettákat két részre osztva kell bevenni a nap folyamán. Az epilepszia kezelése általában hosszú távú kezelés. Ha a rohamokat hirtelen leállítják, a támadások megnövekedett súlyossággal megismétlődhetnek; ennek ellensúlyozása az adag csökkentése. A fenobarbitál hosszan tartó használata esetén fennáll a függőség kockázata.

Ellenjavallatok (ellenjavallatok)

A fenobarbitált nem szabad használni:

  • Fenobarbitállal vagy más barbiturátokkal szembeni túlérzékenység
  • alkohol, altatók és fájdalomcsillapítók akut mérgezése
  • Mérgezés stimulánsokkal vagy depresszáns pszichotrop szerekkel

A fenobarbitált csak nagyon alapos kockázat-haszon értékelés után és szigorú felügyelet mellett szabad beadni

  • akut máj porphyria
  • súlyos vese- vagy májproblémák
  • súlyos szívizomkárosodás
  • A szenvedélybetegségek története
  • Légzőszervi megbetegedések
  • A hangulatzavar története, beleértve a közvetlen családtagokét is
  • Károsodott tudat

Gyógyszerkölcsönhatások

Egyéb központi hatású gyógyszerek (pszichotrop gyógyszerek, fájdalomcsillapítók és altatók, antiallergén gyógyszerek) és alkohol egyidejű alkalmazásával a fenobarbitál fokozhatja azok hatásait és mellékhatásait. A fenobarbitál fokozhatja a gyógyszert bontó enzimek képződését (lásd az enzimindukciót), amelyek lebontanak néhány gyógyszert, például orális gyógyszerek a véralvadás gátlására, kortikoszteroidok, lamotrigin, pajzsmirigyhormonok, doxiciklin, kloramfenikol, azol antimikotikumok, griseofulvin vagy orális gyógyszereka tabletta) felgyorsul a májban, és ezáltal a hatékonyság csökkenéséhez vezet. A felbamáttal és a fenobarbitállal történő egyidejű kezelés növelheti a fenobarbitál vérkoncentrációját és csökkentheti a felbamát koncentrációját.

Használja terhesség és szoptatás alatt

A fejlődési rendellenességek gyakoribbak azoknál az anyáknál, akiket terhesség alatt fenobarbitállal kezeltek. A fenobarbitál jól áthalad a placentán, és csak a kockázat-haszon alapos értékelése után alkalmazható terhesség alatt. A fenobarbitállal végzett kezelés folsavhiányhoz vezethet, ami elősegíti a rendellenességeket. Ezért a folsavat terhesség előtt és alatt is kell bevenni. Javasoljuk a születendő gyermek fejlődésének monitorozását ultrahanggal és α-fetoprotein meghatározással. A fenobarbitállal kezelt anyák újszülött csecsemőinek megvonási tüneteit írták le.

A fenobarbitál kiválasztódik az anyatejbe. Az anyatejben a koncentráció az anya vérkoncentrációjának körülbelül 10–45% -a. A nagy dózisú fenobarbitállal kezelt nőknek nem szabad szoptatniuk.

Speciális betegcsoportok

Májcirrózisban szenvedő betegeknél a felezési idő 4-8 napra nő. Károsodott vesefunkció esetén is jelentősen késik az elimináció, ezért szükség lehet az adag módosítására.

Mellékhatások (mellékhatások)

A káros hatások általános előfordulási gyakorisága felnőtteknél körülbelül 23%. A kezelés megszakításához vezető súlyos mellékhatások az esetek körülbelül 4% -ában fordulnak elő. A következő mellékhatások nagyon gyakran (≥10%) várhatók: nemkívánatos súlyos megnyugvás és fáradtság (álmosság, fáradtság, álmosság, elhúzódó reakcióidő), szédülés, fejfájás, a mozgások koordinációjának zavara (ataxia), ítélőképesség romlása, zavartság, rendellenesség Szexuális funkció (csökkent libidó, erekciós diszfunkció (impotencia)). Az esti adagot követő reggelen a túlnyúlás (koncentrációromlás, maradék fáradtság) befolyásolhatja a reakcióidőt. Felkeltési állapotok („paradox reakciók” nyugtalansággal, agresszivitással és zavartsággal) gyakran előfordulhatnak (1–10%) gyermekeknél és idősebb betegeknél. Hosszan tartó, nagy dózisban történő alkalmazás esetén függőség alakulhat ki. Hosszú használat után hirtelen abbahagyás esetén elvonási tünetek jelentkezhetnek.

Mérgezés/túladagolás

A fenobarbitál mérgezésének vagy túladagolásának jelei lehetnek: szédülés, mentális és fizikai mozdulatlanság (stupor), vérnyomásesés, veseelégtelenség, testhőmérséklet csökkenés, bőrhólyagok, a szemmozgások zavara (nystagmus), csökkent figyelem, gyengült ínreflexek, az egyensúly szabályozásának és a mozgáskoordináció zavara (ataxia). ), Álmosság (aluszékonyság), alvás, kóma, nem megfelelő légzés (légzési depresszió) és/vagy sokk kezdetben keskeny, majd később nyitott pupillákkal.

A fenobarbitális túladagolás kezelése a légzés és a keringés stabilizálásából, a gyomormosásból áll (adott esetben), amelyet intenzív monitorozás és szükség esetén a beteg állapotától függő kezelés követ. A fenobarbitál kimosható a vérből (hemodialízis, hemoperfúzió).

Farmakológiai tulajdonságok

Hatásmechanizmus (farmakodinamika)

A fenobarbitál erős nyugtató és alvási segédeszköz, amely rohamok ellen hat. A hatás erősen dózisfüggő, a nyugtatástól a fény csillapításán és az alvástól az anesztéziáig terjed.

A fenobarbitál - más barbiturátokhoz hasonlóan - úgy működik, hogy kötődik a GABAA receptorhoz. A GABA a központi idegrendszer (CNS) fő gátló neurotranszmittere emlősökben. A barbiturátok kötődési helye a GABAA receptoron különbözik magától a GABA és a benzodiazepinek kötőhelyeitől is. A benzodiazepinekhez hasonlóan a barbiturátok is fokozzák a receptor GABA-hatását. A benzodiazepinekkel ellentétben azonban nem növelik a GABAA receptor nyitottságának valószínűségét, hanem a csatorna hosszabb ideig nyitva maradását eredményezik a GABA megkötését követően. A barbiturátok blokkolják az AMPA receptorokat is (a glutamát receptorok részhalmaza). A glutamát a központi gerjesztő neurotranszmitter a központi idegrendszerben. Ez a kombináció a GABA gátló hatásának erősítésével és a glutamát stimuláló hatásának blokkolásával jól megmagyarázza ezeknek a gyógyszereknek a szuppresszív hatását.

Felvétel és eloszlás a testben (farmakokinetika)

Szájon át vagy intramuszkulárisan történő bevitel a testbe majdnem teljes. A maximális fenobarbitális koncentrációt a vérben orális beadás után 6–18, az intramuszkuláris beadás után pedig 3-5 óra elteltével figyelhetjük meg. Az agy maximális koncentrációját intravénás beadás után 20–60 perc múlva mértük. A görcsoldó hatékonysághoz 15-25 μg/ml koncentrációra van szükség. A 40 μg/ml feletti koncentráció mérgezőnek tekinthető. A fenobarbitál plazma felezési ideje függ az életkortól, a máj működésétől és a vizelet pH-jától. Újszülötteknél 3–7 nap, gyermekeknél 3 nap, felnőtteknél 2–4 nap. A plazmafehérjéhez való kötődés 40-60%.

Biológiai hozzáférhetőség

A gyógyszer biohasznosulása többek között galenikus tulajdonságai határozzák meg, ezért termékfüggő. A Luminal ® biohasznosulása 80 és 100% között van.

Anyagcsere (anyagcsere)

A fenobarbital főleg a májban metabolizálódik. Egy közbenső anyagcsere út vezet a glükuronsavhoz kapcsolás és az epével történő kiválasztás útján. 10–40% változatlan formában ürül a vizelettel. A gyógyszer körülbelül 10-20% -a ürül naponta. Egyes gyógyszerbontó enzimek, például a citokróm P450 3A4 fokozott képződése miatt a fenobarbitál mind a saját, mind más gyógyszerek lebomlását növeli.

toxikológia

Megállapítottuk, hogy az egér LD50 értéke 323 mg/kg (orális) és 234 mg/kg intraperitoneális alkalmazás esetén. A patkányokra vonatkozó adatok 660 és 190 mg/kg voltak. Az orális beadás után 175 mg/kg LD50-et írtak le macskánál, és 185 mg/kg-ot intravénás beadás után nyúlnál.

További információ

sztori

Az első barbiturát, barbitál (Veronal ® ), Emil Fischer és Joseph von Mering (Bayer AG) 1902-ben szintetizálták. Fischer számos hasonló anyagot szintetizált 1904-ig, beleértve a fenobarbitált is. A Bayer 1912-ben vezette be a fenobarbitált kereskedelmi néven Luminal ® alvássegítőként. Ugyanebben az évben Alfred Hauptmann először leírta a fenobarbitál epilepszia elleni hatását. [6] Az epilepszia kezelésében való közreműködését ma legnagyobb tudományos eredményének tekintik. Emiatt az epilepszia kutatásáért Alfred Hauptmann-díjat 1979 óta adják át.

A védjegy Luminal ® az 1990-es években a Bayertől a Németország és számos más ország számára a Desitin Arzneimittel GmbH-hoz került.

Luminális séma a nemzetiszocializmusban

A nemzetiszocializmus idején a fenobarbitált használták betegek és fogyatékkal élők célzott megölésére. Hermann Paul Nitsche ezt 1940-ben fejlesztette ki a lipcsei-doseni szanatóriumban Luminális séma, amelyben fenobarbitált injektáltak kissé túladagolva naponta háromszor, több napig. Az egyszerre bekövetkező szisztematikus alultápláltság kapcsán ez rövid idő alatt a páciens tüdőgyulladásos halálához vezetett. Az ölési módszer nem volt figyelemre méltó, mivel a fenobarbitál nyugtatóként történő beadása általános gyakorlat volt. Ebben az első kísérleti sorozatban tucatban 60 beteget gyilkoltak meg. A Luminális séma kezdetben mintegy 5000 fogyatékos gyermek meggyilkolásához használták gyermek „eutanáziában”. A nemzetiszocialista „eutanázia”, a Brandt-kampány második szakaszában a fenobarbitált jóval nagyobb számú felnőtt meggyilkolására is alkalmazták. [8.]

A mai jelentés

A fenobarbitál a legszélesebb körben alkalmazott görcsoldó a fejlődő országokban. [9] Ugyanakkor a gazdagabb országokban még mindig gyakran használják [10], bár - néhány ritka epilepszia szindróma kivételével - a távolabbi választás gyógymódjaként sorolják be. A fenobarbitált az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 1977-ben felvette az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listájára. [11]

A kálium-bromiddal együtt a fenobarbitált tartják az első választásnak a görcsrohamban szenvedő háziállatok kezelésében. [12]

A hatóanyagot gyakran használják az öngyilkosságokban, ideértve a Heaven's Gate vallási csoport tömeges öngyilkosságát is.

A ma már majdnem 100 éves Luminal védjegy a cím:

  • a svéd Covenant elektroegyüttes dala ("Sequencer" album 1996/97)
  • Isabella Santacroce 1998-as regénye, amelyet Feltrinelli adott ki Milánóban
  • a Sounds From The Ground brit elektro duó 2004-es albuma
  • Andrea Vecchiato olasz rendező 2003-as filmje ("A legjobb film" a Roma Független Filmfesztiválon; zene Michael Nyman)

és az egyik neve postpunk-Providence (Rhode Island) kiadói.

Kereskedelmi nevek

Aphenylbarbit (CH), Luminaletten (D), Luminal (D, CH), Generikumok (D, CH)