Fókuszban a genetika Az autizmus sokféleségének új perspektívája 2 Elephants - Journal of
Autizmus Magazin
Geoffrey Ondrich és Waylon Cude 16 évesek, és mindketten inkább a számítógép mellett töltenek időt. Nagyjából ez a közös bennük.
Waylon komoly és lelkiismeretes még a számítógép használatában is: órákat tölt online játékokban elmerülve, tavaly nyáron (2013. ny.) Pedig az IBM-nél, internetes programozóként internált.
Október napsütéses péntekjén a számítógép monitorához hajol a washingtoni egyetem, Seattle egyik teszttermében, ahol az autizmus genetikai alapjainak kutatásában vesz részt. Waylon figyelmes a reakcióidejét kiértékelő tesztjére, a homlokát ráncolva, amikor hibázik. A nap folyamán udvariasan válaszol a kérdésekre, de nem folytat beszélgetést és nem kommentál. Egy ponton a motorikus képességeit tesztelő klinikus észrevette, hogy Waylon ugyanolyan mozgékonyan kezeli a kis tárgyak két kézzel történő átrendezését.
Amikor Geoffrey ugyanabban a stúdióban elvégez egy feladatot, jogosult néhány percre az iPad-en, ez az egyetlen öröm és szórakozás forrása. Nézzen meg egy filmrészletet, vagy keresgéljen a lejátszási listán, amíg meg nem talál egy dalt és egy táncot a székében.
Amikor nincs zenéje, amire táncolhatna, Geoffrey előre-hátra lendül a székében, jobb kezével a bal csuklójára ütközik. A vele dolgozó klinikus keményen igyekszik felhívni magára a figyelmét, amikor Geoffrey egy csészealjat választ egy játék teáskanna készletből, és alaposan megvizsgálja. Megharapja a tányért, majd oda-vissza autóval játszik az előtte lévő asztalon.
Nem meglepő, hogy ezek a fiúk, azonos korban és azonos diagnózissal, annyira különböznek egymástól. A klinikusoknak van egy mondása: "Ha láttál autista gyermeket, akkor láttál autista gyermeket" - nehéz következtetéseket levonni néhány emberről.
A sokféleség nagy akadályt jelent az autizmus megértésében és a kezelések azonosításában, amelyek segíthetnek a legtöbb embernél ebben a diagnózisban. A legtöbb tanulmány olyan résztvevőket foglal magában, akiknek azonos fenotípusa vagy megfigyelhető jellemzői vannak, de autizmusuk teljesen más eredetű lehet. Emiatt a kutatásnak gyakran ellentmondásos eredményei vannak. "Tudjuk, hogy az autizmus heterogén rendellenesség, és nem nagyon haladunk előre, amikor megpróbáljuk ilyennek tanulmányozni" - mondta Thomas Frazier, a Clevelandi Autista Gyermekek Központjának igazgatója.
A DNS alaposabb vizsgálata fényt deríthet.
"Amit az elmúlt öt évben megtanultunk a genetikai mechanizmusokról, az az, hogy az autizmus különböző genetikai altípusainak százai, ha nem ezrei vagy még többen vannak" - mondta David Ledbetter genetikus, a pennsylvaniai Danville-i Geisinger Health System vezető kutatója.
Ahelyett, hogy megfigyelhető tulajdonságok alapján autizmussal küzdő embereket toborozna, egyes kutatók a genetikai információk sokaságát a maguk javára fordítják: az autizmussal élő embereket a genetika szerint osztályozzák, és minden egyes alcsoportot gondosan jellemeznek az autizmus térképének elkészítéséhez. Ezek a genetikára összpontosító tanulmányok, mint például Waylon és Geoffrey részvételével, segíthetik a kutatókat a sokszínűség forrásának megértésében és az autizmus értelmes rendszerének kiépítésében. Végül ezek a tanulmányok olyan terápiákhoz vezetnek, amelyek nem csak a tüneteket, hanem az autizmus okát fogják megcélozni.
MUTÁCIÓK VEGYE
A kutatók körülbelül 20 éve tudják, hogy az autizmushoz közeli genetikai rendellenességekben - például Rett-szindrómában vagy a törékeny X-szindrómában - szenvedő gének rendellenességei gyakran hasonló tünetekkel járnak. Az elmúlt tíz évben a továbbfejlesztett szekvenálási és DNS-elemzési technológiák arra utalnak, hogy ez igaz az úgynevezett idiopátiás vagy ismeretlen autizmussal rendelkező emberekre is.
A 2000-es évek közepe óta azt tapasztalták, hogy az autista embereknél több deléció vagy duplikáció fordul elő - olyan mutációk, amelyekben a nagy, több gént tartalmazó DNS-szekvenciák törlődnek vagy duplikálódnak - és CNV-mutációk, amelyekben a DNS-szekvencia másolatai. A kutatók azt találták, hogy a DNS-szekvencia azonos példányszámú egyedeinek leggyakrabban hasonló tulajdonságai és tünetei vannak.
E hasonlóságok kivizsgálása érdekében néhány kutatócsoport megkezdte a közös kromoszóma-rendellenességekkel küzdő emberek alcsoportjainak tanulmányozását. A legnagyobb ilyen típusú projekt a Simons VIP (Simons Variation in Individuals Project), amely mintegy 200 embert vizsgál a 16p11.2 nevű kromoszóma régió variációival (n.tr., amely a 16. kromoszóma rövid karján található). A törléssel küzdő résztvevők mintegy 20% -ának, a régióban pedig ismétlődő betegek 10% -ának van autizmusa.
Az elmúlt két évben könnyebbé vált az autizmussal élő emberek DNS-ének vizsgálata gének elemzésével, azaz a genomjukban fehérjéket kódoló szekvenciák - a genom mintegy 1% -a - elemzésével. Ezzel a megközelítéssel bebizonyosodott, hogy az autista emberek nagy részének vannak olyan mutációi, amelyeket nem fedeztek fel autizmussal nem rendelkezõ embereknél, de azt is, hogy kevés autizmussal küzdõ egyénnél vannak ugyanazok a mutációk. Annak ellenére, hogy több mint 2500 autizmussal élő ember genetikai anyagát elemezte, "szinte soha nem láttam ugyanazt a gént kétszer érinteni" - mondja Evan Eichler, a washingtoni egyetem genomikai professzora és az első tanulmány egyik vezető kutatója. ez a típus1,2. Ezen a ponton az autizmus altípusokra bontása az egyes gének változásai alapján óriási feladatnak tűnt. Az autizmus gén összekapcsolásához és a kapcsolódó tünetek leírásához a csapatnak azonosítania kellett a visszatérő mutációkat - amelyek több, mint egy vagy kettőnél több érintettnél fordulnak elő.
A megoldás egy sokkal nagyobb tanulmány elkészítése volt. 2011 óta Eicher együttműködik genetikusokkal Belgiumban, Hollandiában, Svédországban, Ausztráliában és Kínában, akiknek vannak adatbázisai autizmussal vagy fejlődési késéssel küzdő személyekről. Több mint 6000 autizmussal élő felnőtt és gyermek (köztük Waylon és Geoffrey), 6000, a fejlődés késésének általános diagnózisával rendelkező és több ezer kontroll személy genetikai anyagához tettek hozzáférést. autizmus vagy fejlődési késések).
’FENOTIPIKUS BUDDIES’ - fenotípusos testvérek
A potenciális résztvevők ebből a mintájából a kutatók a 200 autizmussal kapcsolatos gén bármelyikében mutációval rendelkező embereket azonosítottak. Meghívták őket a washingtoni egyetemre vagy az egyik együttműködő központba, ahol több napig tesztelték őket. Speciális teszteket kaptak az autizmus diagnosztizálására, a nyelv, a kognitív, a motoros képességek tesztjeit, orvosilag megvizsgálták őket, és alapos kórtörténetet készítettek, megmérték és elemezték arc- és fejvonásaikat. Ezen eredmények alapján a kutatók pontos profilokat készítenek az autizmus minden genetikai altípusához.
A CHD8 gén esetében a profilt gyorsan kiemelték.
Raphael Bernier, a vizsgálat klinikai részének vezetője tudta, hogy jó úton halad, amikor két, azonos mutációjú gyermeket látott egyetlen hét alatt. Meglepte a hasonlóság - nagy szem, nagy fej vagy makrocefália és nehéz elaludni. A kettő annyira hasonlított egymásra, hogy testvérek lehettek. "Azt mondtam, hogy van egy minta, egy trend" - emlékeztet Bernier.
Geoffrey Ondrich és unokatestvére
A csapat hamarosan további 13 hasonló személyt fedezett fel szerte a világon, a legtöbbet autizmussal diagnosztizálták. Egyelőre nem világos, hogy a CHD8 gén mutációi hogyan okoznak tüneteket, de ismert, hogy részt vesz a DNS kromoszómákba történő pakolásában, és hogy sok más fontos gént szabályoz a folyamat során.
Még nem ismert, hogy mit jelent a CHD8 mutációk sajátos mintázata a kezelés szempontjából. A molekuláris diagnózis megtalálása - a rendellenességért felelős gén azonosítása - azonban sok szülőt megnyugtathat - mondja Bert de Vries, a hollandiai nijmegeni Radboud Egyetem genetikusa. Segíthet nekik abban, hogy ne okolják magukat a gyermek állapotáért, és nem kíváncsiak arra, hogy a betegséget saját tettük okozta-e.
A kutatók kezdik összekapcsolni a gyermekes családokat ugyanazon gének mutációival, hogy mások tapasztalataiból tanuljanak. "Megkönnyebbülés a szülők számára, ha más hasonló rendellenességű gyerekeket látnak - ez azt jelenti, hogy nincsenek egyedül" - mondja de Vries. Szeptemberben (n.tr., 2014) Bernier csapata létrehozott egy Facebook-csoportot a CHD8 mutációk által érintett családok számára.
Geoffrey családja az év elején (n.tr., 2014) megtudta, hogy mutációja van a CHD8 génben (Waylon mutációja a SETD2 génben található, és a kutatók még mindig megpróbálják kideríteni, hogy ezeknek az embereknek mi a jellegzetessége). Geoffrey nem volt része a kezdeti 15 fős csoportnak, de sok közös vonása van ezekkel a gyerekekkel. "Megnyugtató az a tudat, hogy vannak más gyerekek is, mint Geoff" - mondta édesanyja, Sarah Ondrich, a kanadai Calgary állatorvosa. "Ugyanaz a fejformájuk, ugyanaz a típusú makrocefália" - mondja. "Olyan, mint a fenotípusos testvérek".
A Geoffrey-nél fiatalabb gyermekekkel rendelkező családoknak lehetőségük van megnézni, milyen lehet a jövőjük, tekintve annak pályáját. Megnyugodhat például, ha tudják, hogy annak ellenére, hogy 4 éves koráig nem beszélt, amikor diagnosztizálták, jelenleg mondatokkal beszél, elmeséli emlékeit, és nemrégiben kijelentette, hogy szerelmes a sporttanárába.
A családok információt cserélhetnek a bevált vagy nem működő kezelési stratégiákról is. Az Ondrichs család szerint a glutén- és kazeinmentes étrend, a tejfehérje megkönnyíti Geoffrey emésztési problémáit. Sarah azonban arra emlékszik, hogy először szkeptikus volt az étrend megváltoztatásának eredményeivel kapcsolatban. Az ilyen típusú történetek megosztása arra késztetheti a többi szülőt, hogy felmérjék, érdemes-e ezt tenni az étrendjük megváltoztatásáért. "A szülők kollektív tapasztalatai hasznosak lesznek" - mondja Sarah.
SZEMÉLYRE SZABOTT KEZELÉS
Waylon Cude sétálni a családdal
A genetikára összpontosító tanulmányok valódi ígérete nem az autizmus csak egy altípusának meghatározása, hanem a több altípus közötti hasonlósági minták azonosítása.
"Mivel egyre több ilyen tanulmányunk van, meg kell látnunk, melyek a közös eredmények" - mondja Catherine Lord, a New York-Presbyterian Kórház Autizmus és Agyfejlődés Központjának igazgatója. Lord nem vesz részt ezekben a tanulmányokban, de szembesült azzal a kérdéssel, hogy az autizmussal élő gyermekeket altípusokba kell csoportosítani és a kezeléseket testreszabni. Ezek a minták segíthetnek meghatározni azokat a közös biokémiai utakat, amelyek adott tüneteket okoznak. Ugyanakkor jelezheti a kezelések individualizálásának lehetséges módszereit.
A CHD8 által befolyásolt mintegy 50 génből álló hálózatot elemezve a washingtoni egyetem csapata már elkezdett felfedezni bizonyos mintákat. Például megfigyelte, hogy azok az emberek, akiknek mutációi vannak az ADNP nevű génben, valamint azok, akiknek CHD8 mutációja van, emésztési problémákkal küzdenek. Nagyobb valószínűséggel vannak értelmi fogyatékosságaik.
Azoknál az embereknél, akiknél a CHY8 által szabályozott másik gén, a DYRK1A gén mutációi vannak, értelmi fogyatékosságuk is van, de emésztési problémái nincsenek. Általában kicsi a fejük - ellentétben áll a makrocefáliával, amelyet a CHD8 mutációval rendelkezőknél észlelnek. A kutatók úgy vélik, hogy a DYRK1A és a CHD8 gének ellentétes szerepet játszanak az agy fejlődésében, így az egyik gén mutációja kisebb fejet és kevesebb idegsejtet tartalmazó agyat, valamint a másik génben mutációt okoz - több neuront és egy nagyobb koponyát. nagy.
Ez a helyzet, ha igaz, kihat a személyre szabott terápiára, mivel egy olyan kezelés, amely segítené a kevesebb idegsejtet szenvedőket, problémákat okozhat a makrocefáliában szenvedők számára. "Teljesen meg vagyok győződve arról, hogy nem kezelhetjük az autizmus minden esetét egyformán" - mondja Eichler.
Az Eichler által vezetett projekt a genetikára összpontosító tanulmányok legnagyobb és legkontrolláltabb kísérlete, de vannak más csoportok is, amelyek más mutációkat vizsgálnak. Például Eric Morrow csapata a Rhode Island-i Prividence-i Brown Egyetemen az NHE6 gént kutatja, amely részt vesz az idegsejtek fejlődésében. A gén mutációi a fejlődés késleltetésének egyik formáját idézik elő, az úgynevezett Christianson-szindrómát. Az ebben a szindrómában szenvedő gyermekek általában súlyos értelmi fogyatékossággal élnek, nem tudnak beszélni, és sokuknál autizmust diagnosztizálnak.
Morrow és csapata kidolgozta ennek a szindrómának a modelljét, őssejteket állított elő a betegek szöveteiből, és segített létrehozni egy társulást családjuk számára. Remélik, hogy az értelmi fogyatékossággal és az autizmussal kapcsolatos gének, például az NHE6 tanulmányozása új kezelések kidolgozásában segít azoknak az autizmus spektrumban szenvedőknek, akik nem részesültek előnyben a jelenlegi kezelésekből. "Új stratégiát kell meghatároznunk számukra" - mondta Morrow.
Zavaros történetek
Eközben a Clevelandi Klinikán Frazier és munkatársai egy másik gén, a PTEN mutációit tanulmányozták.
Az autizmussal összehasonlítva a PTEN mutációval küzdők általában nehezebben dolgozzák fel az információkat, és hiányosságai vannak a munkamemóriában, vagyis az a képesség, hogy több információt megőrizzenek rövid ideig.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy módosítani kell a PTEN-hez kapcsolódó autizmussal élő gyermekek munkamódszereit - mondja Frazier. A tanároknak és a viselkedésterapeutáknak például ritkábban kell beszélniük, egyszerű, rövid utasításokat kell adniuk, és nem szabad arra kérniük a gyerekeket, hogy egyszerre tartsanak meg túl sok információt.
C. McLean/Univ. Washingtonban Evan Eichler, a Washingtoni Egyetem genomatudományi professzora
Frazier csapata azt találta, hogy a PTEN mutációval rendelkező embereknek nagy a fejük és rendellenesen nagy mennyiségű fehér anyaguk van - az agyrégiókat összekötő idegrost. A fehér anyag gyengén szervezett, ami összefüggésben állhat a munkamemória nehézségeivel. Összehasonlítva az autizmussal élő személyek agyi képalkotó vizsgálataival, amelyeknek meggyőző eredményei voltak, Frazier eredményei figyelemre méltóak.
Lord egyetért azzal, hogy az autizmus különböző genetikai altípusainak azonosítása fontos - de arra figyelmeztet, hogy a kutatók azonosíthatnak olyan mintákat, amelyek nem feltétlenül jelentenek másoktól eltérő altípust, vagy alábecsülhetik a csoport különbségeit.
"Azt hiszem, hatalmas nyomás nehezedik a szerzőkre, hogy felfedezzenek valamit" - mondta. Például az emésztési és alvási problémák általánosak az autizmussal élő gyermekeknél, nemcsak a CHD8 mutációval küzdőknél. "Végül azt akarjuk tudni, hogy azonosíthattuk-e ezeket a gyerekeket, ha nem ismertük volna genetikai rendellenességeiket."
Ráadásul nem minden, az autizmus genetikai összetevőjére összpontosító tanulmány lesz megrendelve, és közvetlen eredményekkel jár. Az autizmusban részt vevő egyes gének összetett fenotípust eredményezhetnek, amely magában foglalhatja az autizmustól eltérő rendellenességeket. Ugyanakkor más gének nem kapcsolódhatnak semmilyen kiszámítható fenotípussal.
A tanulmányokban részt vevő néhány család számára a történet nem lesz egyértelmű. Waylon önként jelentkezett a vizsgálatba (még bőrbiopsziát is adott, bár tűktől retteg), altruista okokból - "hogy segítsen más autizmussal élő embereknek, és folytassa a kutatást". Neki és családjának azonban még mindig több a kérdés, mint a válasz.
Eddig annak tudata, hogy Waylonnak van egy mutációja a SETD2 génben, csupán "betűk és számok" kérdése, mondja apja, Curtis Cude, az oregoni Portland vegyésze. "Szeretném tudni: Mit jelent ez? Melyek a közös jellemzők? Mi érinti valójában ezt a gént? ”
Szerencsére úgy tűnik, hogy Waylon képes megbirkózni az autizmusának okaival kapcsolatos részletesebb információk hiányában is. Annak ellenére, hogy az általános iskolában nehéz dolga volt - különféle tevékenységek, például az írás, annyira megterhelték, hogy a pad alá bújt, vagy olyan viharos lett, hogy hazaküldték -, most megteheti. A gimnáziumban klubot hozott létre, ahol tanul, tavaly nyáron másfél óráig ingázott vonattal, hogy eljuthasson a kereszteződésbe, és azt tervezi, hogy az egyetemen informatikát tanul.
Waylon és családja azonban reméli, hogy közvetlenebb hasznot húz a tanulmányból, és optimista az egyénre szabott kezelésekkel kapcsolatban. Waylon azt mondja, hogy nem akarná megváltoztatni matematikai és természettudományi készségeit, amelyek identitásának fontos részét képezik. Ha azonban a kezelés lehetővé teszi az agyának változását, hogy megkönnyítse a társadalmi interakciókat, akkor ezt választaná. - Úgy tűnik, valószínűleg csak pozitív hatásai lesznek.
Az SFARI.org oldalon található hírek és véleménycikkek szerkesztőségileg függetlenek a Simons Alapítványtól.
Ezt a cikket újból közzétették a Wired.com oldalon.
1: O’Roak B.J. et al. Nature 485, 246–250 (2012) PubMed
2: O’Roak B.J. et al. Science 338, 1619-1622 (2012) PubMed
3: Stessman H.A. et al. Cell 156, 872-877 (2014) PubMed
4: Bernier R. és mtsai. Cell 158, 263-276 (2014) PubMed
5: Helsmoortel C. és mtsai. Nat. Közönséges petymeg. 46, 380-384 (2014) PubMed
6: Vandeweyer G. és mtsai. Nekem van. J. Med. Közönséges petymeg. C Szemin. Med. Közönséges petymeg. 166C, 315-326 (2014) PubMed
7: Ouyang Q. és mtsai. Neuron 80, 97-112 (2013) PubMed