Gerincizom atrófia (SMN1-szekvenszer) - Synevo
Általános információ
A gerinc izom atrófiája (AMS) egy progresszív, autoszomális recesszív transzmisszióval járó neuromuszkuláris betegség, amelyet izomgyengeség és atrófia jellemez, amelyet a gerincvelő és az agytömeg motoros neuronjainak degenerációja okoz. Ez a második leggyakoribb örökletes állapot a cisztás fibrózis után, kb. 10 000 újszülöttből kb. 1 fordul elő akut formában (I. típusú AMS), és 24 000 születésből 1 fordul elő krónikus betegségformák esetén (AMS II. És III. Típus). Az esetek több mint 95% -ában ezt a betegséget az SMN1 gén (Survival Motor Neuron 1) rendellenességei okozzák, amelyek az SMN 1 fehérje jelentős hiányát okozzák; 3 .
Az 1980-as évek elején Werdnig és Hoffman olyan rendellenességet írtak le, amelyet gyermekkorban progresszív izomgyengeség jellemzett, amely korai halált eredményezett, és kórszövettani szempontból észlelték a gerincvelő elülső szarvában található idegsejtek elvesztését.
1995-ben leírták a gerinc izom atrófiájában szerepet játszó gént. Egy specifikus idegsejt fehérjét, a neuron túlélési fehérjét (SMN) kódol. A betegséget az SMN1 (Survival Motor Neuron) génben előforduló mutációk okozzák, és a súlyosságát úgy gondolják, hogy olyan gének modulálják, mint az SMN2, a NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein) vagy a PLS3 (Plastin 3). Az 5q12.2-q13.3 kromoszómán található, kb. 500 kb nagyságú SMN régió szokatlanul bonyolult, ismétlődő, pszeudogén szekvenciákkal, retrotranszponálható elemekkel, deléciókkal, duplikációkkal vagy inverziókkal. Az érintett egyéneknél az SMN gén két kópiája párhuzamosan helyezkedik el mindegyik kromoszómán: SMN1 (telomer másolat - telSMN, SMNt vagy SMNT) és SMN2 (centromer másolat - cenSMN, SMNc, BCD541 vagy SMNC). Mindkét gén 9 exont tartalmaz, és 8 nukleotid különbözik egymástól (öt intronikus és három exonális, a 6., 7. és 8. exonban található). Az SMN1 gén expresszió teljes hosszúságú SMN proteint termel, míg az SMN2 expresszió a polipeptid csonka változatát okozza, amelynek a karboxi-terminális végén nincs 16 aminosav.
Az AMS-ben szenvedő emberek vagy homozigóta hatással vannak a 7. exon SMN1-del való törlésére (Δ7 SMN1), vagy összetett heterozigóták a Δ7 SMN1-re és az SMN1 intragén mutációja. Az SMN (SMN1) telomer másolatának törlése közvetlenül részt vesz az AMS-ben, mivel a 7. exon, illetve a 7. és 8. exon hiánya az érintett személyek több mint 95% -ában kimutatható, a 3. megnyilvánulás klinikai formájától függetlenül. .
A mutációval rendelkező betegeknél az SMN géntermék körülbelül 70-80% -a csonka fehérje formájában van. Minden gerinc-izomsorvadásban szenvedő beteg megtartja az SMN2 legalább egy példányát, de ez csak az SMN1-hez képest szükséges teljes hosszúságú SMN mennyiségének csak 10% -át képes előállítani. Az I. típusú AMS-szel rendelkezőknél a teljes hosszúságú SMN (fl-SMN) normál mennyiségének kevesebb mint 9% -a, a II. Típusú AMS-szel rendelkezőké 14%, a III. Típusú AMS-szel rendelkezőké pedig körülbelül 18%. Az SMN szintjén, amely a normál koncentráció 23% -át képviseli, a motorfunkció normálisnak tűnik. A tünetmentes hordozók általában az SMN normális szintjének 45-55% -át tartalmazzák.
Szintén 1995-ben azonosították a NAIP fehérjét (neuronális apoptózis gátló fehérje) kódoló NAIP gént. Ennek az SMN génhez közeli génnek a deléciója társul az AMS-hez, amit az I. típusú AMS-ben szenvedő betegek 45% -ában és a II. Vagy III. Típusú AMS-ben szenvedő betegek 18% -ában homozigóta mutációk mutatnak a NAIP-génben.
Ez a fehérje az erősen konzervált apoptózist gátló fehérjék (AIP) osztályába tartozik, amelyek segítenek a programozott sejthalál szabályozásában. Úgy tűnik, hogy ennek a génnek az eliminációja súlyos AMS fenotípusokkal jár.
Az AMS-ben szenvedő betegek 15% -ának mutációi vannak a BFT2p44 génben 1 .
A megjelenés korától, a várható élettartamtól, az izomhipotónia megoszlásától és a betegek fokozatos motoros fejlődésétől függően az AMS számos fenotípusát írták le (lásd az alábbi táblázatot), amelyek közül a legfontosabbak: akut infantilis AMS típus I vagy Werdnig-Hoffman-kór), krónikus infantilis (II. Típusú AMS), krónikus juvenilis (III. Típusú AMS vagy Kugelberg-Welander-kór) és felnőttkori (IV. Típusú AMS). Ezekkel együtt leírják még: prenatális forma (SMA 0), veleszületett axonális neuropathia és a veleszületett arthrogryposissal járó gerinc izom atrófia 1; 3 .
Az AMS I (akut gerinc izom atrófia vagy Werdnig-Hoffmann betegség) 6 hónapos kor körül jelentkezik, és izom atrófia és gerinc eredetű bénulás jellemzi. A betegek több mint 95% -ánál szimmetrikus, progresszív izomgyengeség és hipo- vagy atónia van 3 hónapos kor előtt. Szövettani szempontból a gerincvelő elülső szarvaiban és az agytörzs magjaiban motoros idegsejtek degenerációja tapasztalható; a szimpatikus szálak és a piramis kötegek kevésbé érintettek.
Születéskor cyanosis, arthrogryposis vagy a csontváz (scoliosis) és az ízületek deformitása figyelhető meg az intrauterin élet óta fennálló hipotónia következtében.
Az atrófia és a bénulás gyorsan fejlődik, kezdetben a hátsó izmokban jelenik meg, majd fokozatosan átjut az övizmokra, végül a végtagok disztális részeire hat. Az izomsorvadást néha elfedheti a gyermekekre jellemző zsírszövet.
A betegeknek nincs extraokuláris izomkárosodásuk, az arcizmok gyengesége gyakran minimális vagy hiányzik.
A szívizomban nincs elváltozás, de az alapvető elektrokardiográfiai ritmus sajátos változását a mellkasfal végtagjainak és izmainak fasciculációjának tulajdonítják.
Gyermeknél vagy újszülöttnél a fasciculációk gyakran a nyelvre korlátozódnak, és nehéz megkülönböztetni őket a normál véletlenszerű mozgásoktól. Az AMS I-ben csak alkalmanként figyelhető meg az ujjak poszturális remegése. A perifériás motoros neuron sérülését követően az osteotendinos reflexek megszűnnek.
A bulbar elváltozások néhány hónappal vagy néhány évvel a betegség megjelenése után jelennek meg, amely meghatározza a gyermek szívási vagy nyelési képességét, végül légzési elégtelenségét és halálát.
A legtöbb ember kétéves kora előtt hal meg, de néha azok a személyek, akiknek a betegség olyan formái jelentkeznek, amelyek klinikailag 6 hónapos kor után kezdődnek, serdülőkorban vagy felnőttkorban is életben maradhatnak.
Bizonyos esetekben a betegség fulmináns izomgyengeséget okozhat az élet első napjaiban. A korai bulbar diszfunkcióval járó ilyen súlyos megnyilvánulások átlagos túlélése 5,9 hónap. Az esetek 95% -ában a gyermekek 18 hónapos korukig meghalnak a betegség szövődményei miatt, de ha légzési támogatást kapnak, akkor két évnél tovább élhetnek 1; 3 .
Az AMS II típusú vagy krónikus gerinc izom atrófia (Dubowitz-kór) a gerinc izom atrófiájának leggyakoribb formája. 6 és 12 hónap között nyilvánul meg, és lassan fejlődik.
A tünetek az alsó végtagok és a törzs izmainak gyengeségérzetével kezdődnek. Fokozatosan hangsúlyozódik a gyengeség érzése, és a gyermeknek nehézségei vannak a járással. A felső végtagok izmai kisebb mértékben érintettek. A légzés egyre nehezebb a légzőizmok károsodása következtében. Általában a gége és a masszírozó izmok nem érintettek.
A betegség szokatlan jellemzője a testtartás remegése, amely az ujjakat érinti. Úgy gondolják, hogy ez összefügg a vázizom fasciculációival.
A betegség során megjelenhet a gastrocnemius pseudohypertrophiája és a mozgásszervi deformitások.
A fizikai fejlődés üteme normális, csakúgy, mint a mentális funkciók fejlődése.
A II. Típusú SMA-betegek várható élettartama 2 és 30 év között változik, a légúti fertőzések a halál fő oka 1; 3 .
AMS III. Típusú vagy fiatalkori gerinc izom atrófia (Wohlfart-Kugelberg-Welander betegség) 18 hónapos kor után jelentkezik, és enyhébb lefolyású, mint az első két.
Az AMS III-ban szenvedők önállóan járhatnak, de 2-3 éves korukban gyakran gondot okozhatnak a lépcsőzés vagy mászás. Az alsó végtagok súlyosabbak, mint a karok. A prognózis általában korrelál az elért maximális motoros funkcióval. Azok az AMS III-ban szenvedők, akiknél az állapot a járás megtanulása előtt kezdődött, a serdülőkor közepéig elveszítik a járás képességét, míg azok, akiknél az izomgyengeség megjelenése előtt kialakult a normális járási képesség, addig ezt a az élet harmadik vagy negyedik évtizede.
A prognózis általában jó 1; 3 .
Az AMS IV típus izomgyengeséggel kezdődik, általában az élet második vagy harmadik évtizedében. A klinikai megnyilvánulások hasonlóak a III. Típusú AMS-hez. Összességében a betegség lefolyása jóindulatú, és a betegek normális várható élettartama 1; 3 .
A veleszületett axonális neuropathia prenatális kezdete súlyos izomgyengeség, ízületi kontraktúrák, arcdiplegia, oftalmoplegia és légzési elégtelenség, amely azonnali endotrachealis intubációt és szellőzést igényel. A polihidramnionok és a csökkent magzati mozgások a betegség gyakori megnyilvánulásai 3 .
A veleszületett arthrogryposissal (veleszületett arthrogryposis multiplex) társuló gerinc izom atrófia súlyos izomgyengeséggel és prenatális kezdettel jelentkezik (veleszületett ízületi szerződések, amelyek legalább két ízületet érintenek). Gyakran előfordul a csökkent magzati mozgás, a polihidramnion és a kismedencei megjelenés. Általában a gyermekek csak az extraokuláris és az arcizmokban mozognak. A halál légzési elégtelenség miatt következik be az élet első hónapjában 3 .
A kezdet kora
Túlélési idő
események
SMA 0(Születés előtti)